三甲
Rett综合征及Rett综合征病友会
孩子被诊断为Rett综合征，对孩子和家庭来说可能是人生道路上一个重大的转折，和其他Rett综合征-相关癫痫患儿的家长一样，初次听到这个诊断会带来许多的疑惑，甚至是恐惧。在湘雅医院儿科，我们诊治和随访了这类患者，感受到了家庭深深的焦虑和强烈需求。因此，希望通过建立这个平台来传递基本的知识、前沿的进展，并将Rett综合征家庭紧紧联系在一起。
在这里，您可以获得知识、结交朋友；在这里，您可以分享您和孩子成长奋斗的故事；在这里，您可以回答问题帮助其他患儿及家庭。在这里，我们会定期更新知识、解答问题；我们会专注于临床研究，服务于家庭，在这条荆棘的道路上与您携手前行。
帮助孩子、帮助自己，欢迎您加入Rett综合征大家庭。
什么是Rett综合征？
Rett综合征为罕见的婴幼儿期起病的神经发育障碍疾病，多见于女性，男性少见。发病无人种和种族差别。
什么是男性Rett综合征？
因为MECP2为X染色体相关基因，Rett综合征被认为通常只影响女性。现在，我们对于男性的Rett综合征有了更多的了解：①男性通常只携带1个X染色体和1个Y染色体。对于携带了2条X染色体的男性（Klinefelter综合征患者）来说，如果一条X染色体上携带了MECP2突变基因，他们将会表现出类似于女性的Rett综合征。②受精后部分胚胎细胞发生了MECP2基因突变。但并不是所有的X染色体都携带了此突变。在胚胎的生长发育过程中，一部分细胞携带了此突变，这种散发的突变基因导致了与女性典型Rett综合征（X染色体随机灭活型）相似的临床症状。③携带典型XY染色体及MECP2突变的男性患儿，由于缺乏正常X染色体的补偿作用，病情通常比女性患儿更严重。此类型的男性常在出生前或出生后不久夭折，但也有少数此类型的男性存活，且病情轻微，其原因未知。
其他MECP2相关疾病还有哪些？
①MECP2重复综合征（MECP2 Duplication Syndrome）：导致轻度到中度的智能障碍，男性多于女性。患儿在婴儿期表现出低肌张力，喂养困难，语言障碍，肌强直及难治性癫痫。后出现生长运动发育迟缓，坐立行走延迟。有些出现发育倒退。大约有1/3的患儿不能独立行走。大部分易患呼吸道感染，且大部分死于呼吸道感染。约1/2的患者寿命不超过25岁。
②MECP2相关严重新生儿脑病：神经性脑病，多发于男性。患儿通常表现为小头畸形，婴儿期低肌张力，运动障碍，僵硬及癫痫。出生后一周出现严重脑病。患儿喂养困难，体重增长缓慢，智力发育严重障碍，呼吸紊乱，常有呼吸暂停，且随年龄加重。严重时需要呼吸机维持。多数患儿2岁时因呼吸衰竭死亡。
我的孩子诊断为Rett综合征，这会给我们的生活带来怎样的影响？
Rett综合征患者多在第6到18个月大时发病，发病前生长发育情况基本正常。最初表现为智能的停滞或下降，语言能力丧失，手部功能失用。出现重复洗手样动作，异常步态，头部生长明显迟缓。其他还可能出现的症状包括癫痫，清醒时紊乱呼吸，脊柱侧弯及失眠等。早期可出现激惹，自闭，自泣等现象，后期激惹现象改善，眼神交流有提高，运动障碍加重。
大多数Rett综合征患者在日常生活的各个方面都需要家人最大化的帮助，如喂养，洗浴，穿衣，如厕以及喂药。患儿不能自主活动，需要家人抱、背、扶，休息时调整姿势，更换口水巾。家人需要知道如何设置语音设备如手机或MP3，全天播放音频用以培养孩子的语言能力。家长也需要了解如何找到适合的专家，合适的疗法，寻找合适的学校或者活动，并且为孩子提供特殊设备。
家长需要用心去处理疾病，以及它给家庭带来的影响。尽管目前我们无法根治Rett综合征，但是我们可以一起面对。诚然，我们要尽一切努力去做到最好，同时也要意识到目前医疗水平的不足。湘雅医院收集了上千位家长、护师、专家的意见，全力改进现有治疗及护理，与您共创孩子的明天。
孩子目前看起来很正常，是不是误诊了？
MECP2基因突变导致相关蛋白（MECP2）的缩短或缺失，导致负责调节婴儿大脑的感觉，情感，运动和植物神经功能发育的基因失调，无法确保孩子的发育如期进行，部分大脑区域的发育受到影响，进而表现出智力障碍。此进程需要一定时间。这解释了为什么在发病前，孩子看起来与正常人差不多。
宝宝的基因突变意味着什么？
血样基因检测出MECP2可以为诊断提供依据，但确诊MECP2仍然要考虑患儿是否有相应临床表现和病史。
目前，有85%已诊断的Rett综合征患者检测出了MECP2突变，但这不意味着另15%未检测出该突变的患者没有Rett综合征。基因突变能帮助确诊，但并非诊断必须。患儿可能存在MECP2未知区域的突变，或者还有其他基因突变可导致Rett综合征。因此，95%以上满足临床诊断标准的女性被证实有MECP2区域的基因突变。此外，我们已开始检测男性的MECP2变异，有些男性符合Rett综合征的临床特征。
如果Rett综合征孩子过去没有检测出MECP2突变，请考虑其他的相关检测。CDKL5等其他基因突变也可以造成非典型Rett综合征。此类患者常检测不出MECP2突变。此突变还可导致婴儿痉挛，早发型癫痫和自闭症等。如果你认为孩子需要进行该项测试，请向当地医院的儿童神经科医生或遗传专家咨询。
孩子的突变类型会决定他/她的临床特征（症状）吗？
任何疾病的病情都有轻重。就目前医疗水平来说预知个人的病情症状轻重程度有一定难度。比如到了可以独立行走的年纪，有些患儿会表现出明显的发育迟缓，或者无法独立行走。而有些能独立行走的患儿随着疾病的进展会失去了行走能力，但是也有小孩终生保留了行走能力。还有患者直到青春期或者成年才能独立行走。此规律不适用于手部及其他部位的功能。
疾病的临床特点组成了个体的表现型。特定的基因组决定了个人的基因型。通过比较这两者，我们将临床表型与某种特定的突变联系了起来。患其病程和病情取决于突变基因的位点，类型和严重程度及X染色体失用。因此，即使是两个有同样基因突变的同龄女孩，也可以有不同的疾病表现。对于Rett综合征来说，此联系确保我们能根据某些特定的突变位点，预测患者是否会发生脊柱侧弯以及癫痫。为完善此类预后推测，还有更多的数据有待收集。
如果这是遗传性的，是否意味着我的下一个孩子也会有Rett综合征？
如果您家族中无患其他人Rett综合征，此种情况发生的概率将小于1%。如果家庭中还有其他人患Rett综合征，请向有经验的遗传学家咨询。
其他家庭成员需要接受基因测试吗？
在孕育下一个孩子之前，父母双方应当接受胚系突变的基因测试。如果母亲携带有突变基因，其表型正常的女儿可能为无症状携带者，应在其生育年龄时接受相关基因检测。对于家族中其他成员来说，相关的产前检查可以考虑。这些检查的必要性请咨询有经验的遗传学家。
我的孩子会有哪方面的不足？
运动失协调，即不能完成特定活动，是Rett综合征最常见也是最严重的影响。孩子的肢体动作不受支配，不能完成诸如凝视和说话等动作。大多数传统的智力测试方法要求手部动作配合，以及语言评估。由于缺乏适宜的方法，我们暂时不能对Rett综合征患儿进行准确的智力评估。他们的运动能力有所延迟，并且发现有爬行和行走障碍。
Rett综合征是退行性疾病吗？
不是。
Rett综合征既往一直被描述为神经退行性疾病，预后不良。然而近期的科学研究重新定义Rett综合征是一种神经发育迟滞，发生于出生前后，大脑和神经突触发育的关键时期。研究也提出，初级传导异常可能源于神经营养因子异常，同时也影响了心脏和自主神经系统的成熟。这些神经营养因子可能也影响了小肠神经传导。这些研究为Rett综合征患者提供了更好的治疗角度，照亮了未来的道路；也为将来的教育和治疗规划的制定提供了理论依据。
Rett综合征的发病率？
目前，全世界女性Rett综合征的发病率为1:10,000-1:23,000，为苯丙酮尿症的2-3倍。Rett综合征容易被误诊为自闭症，脑瘫或非特异性发育迟缓。Rett综合是造成女性发育迟缓/智力障碍的常见因素。
哪些疾病需要被排除？
与Rett综合征相似的疾病，如天使综合征（Angelman Syndrome），神经元蜡样质脂褐质沉积症。女性Rett综合征患者经常被误诊为自闭症，脑瘫或非特异性发育迟缓。临床对患者进行仔细检查有助于排除这些疾病。
Rett综合征与自闭症的区别？
MECP2突变最常发生于Rett综合征。有些MECP2突变的孩子表现出来的症状更接近自闭症。然而Rett综合征多发生于女孩，自闭症常见于男孩。在这两种情况中，都有说话和情感交流损害的表现。然而，符合Rett综合征诊断标准的孩子往往不符合自闭症的诊断标准。Rett综合征的临床表现，包括头部发育停滞，手部技能受损，运动障碍，不规律呼吸模式等不与自闭症重叠。扑翼样手在自闭症儿童中常见；无意识手部刻板运动则多见于Rett综合征。大多数Rett综合征的孩子喜爱外界事物，并且享受被喜爱的感觉，自闭症孩子则反之。但是Rett综合征的孩子早期常常表现出自闭症类似症状，后期消失。
如何确诊Rett综合征？
Rett综合征诊断标准量表是全世界通用的诊断工具。医生将仔细评估孩子的早期生长发育情况，与当前的体格发育和神经系统发育情况相结合，再给出Rett综合征诊断。发现MECP2突变并不是诊断的必备条件。只要小孩符合以下某种类型。
Rett综合征诊断九项必须标准：（出生前及围产期正常；出生6个月（可以到18个月）精神运动发育正常；出生时头围正常；5个月到4岁头围增长减慢；6个月至2岁半丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降；语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞；手的刻板动作，如书写、洗手、拍手、拍打、咬手，绞手，搓手等，在有目的手的运动消失后出现；1-4岁出现共济失调步态及躯体的失用；直至2-5岁，才能作出尝试性的诊断）。
Rett综合征诊断八条支持标准：（呼吸异常：清醒时，间断地呼吸暂停，间断地过度换气，屏气，凝视，强迫性地吐唾液、空气；脑电图异常：慢波背景或阵发的慢节律；痫样放电，惊厥发作可有可无；挛缩：与肌肉的废用和肌张力不全有关；惊厥；周围血管运动异常；脊柱侧弯；生长迟缓；萎缩性小足，肢端发凉）。
经典Rett综合征：患者符合通用的诊断标准；
非典型Rett综合征：并不满足经典型Rett综合征的所有诊断标准。满足至少2项主要诊断标准，5项支持性标准。 非典型Rett综合征在所有Rett综合征诊断中占15-20%。非典型Rett综合征包括：
*先天发病型Rett综合征：发育迟滞出现于生后不久，无早期正常发育史；或婴儿期早发严重癫痫，导致发育受阻；
*迟发型Rett综合征：症状于18月后出现，在有些报道中甚至10岁或更晚才出现；
*言语功能保留型Rett综合征：症状轻微；
*男性Rett综合征：多见于Klinefelter综合征（XXY）或体细胞镶嵌型患者。
Rett综合征的阶段？
I 期（发病早期停滞期）：6－18个月发病，持续数月。表现为发育停滞，头部生长迟缓，对玩耍及周围的环境无兴趣，肌张力低下。Ⅱ期（发育快速倒退期）：1－3岁，持续数周至数月。表现为发育迅速倒退伴激惹，手部功能失用，出现刻板动作，惊厥，孤独症表现，语言丧失，失眠，自虐。Ⅲ期（假性稳定期）：2－10岁，持续数月至数年，表现为严重的智力倒退或智力低下，孤独症表现改善。可有惊厥，典型的手部刻板动作，运动失调，反射亢进，肢体僵硬，醒觉时呼吸暂停，食欲好但体重下降，早期的脊柱侧弯，咬牙。Ⅳ期（晚期运动恶化期）：10岁以上，持续数年，表现为上、下运动神经元受累的体征，进行性脊柱侧弯，肌肉废用，肌体僵硬，双足萎缩，失去独立行走的能力，生长迟缓，不能理解和运用语言，眼对眼的交流恢复，惊厥频率下降。
所有的孩子都会经过上述阶段吗？
不一定。发病阶段仅仅为理解疾病的自然进程提供参考。病程只能根据突变位点，X染色体的灭活情况，以及个体情况（发病年龄，病情进展和症状的严重程度）来判断。因此，即使是两个同时发病的孩子，他们的表现也可有明显差别。
我的孩子将来能做些什么？
尽管Rett综合征患儿在日常生活的许多地方都需要照料，但他们也可以学习使用扶助式马桶，用手进食或者使用辅助餐具。有的孩子可以学习使用扩音设备进行交流。尽管有不便，患儿们随着年龄的增长，也会学习享受家庭和交友。不论是在家庭还是社区中，他们可以表达充沛的情感，也可在社交，教育和娱乐活动中展示自己独特的人格魅力。
哪些药物可以提供帮助？
介绍常用药物的作用机制，但临床具体使用请咨询专业医生。
① 左旋多巴，多巴胺的合成药物，晚期运动恶化期可用于改善肢体僵硬。长期使用效果不佳；
② 环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮），鸦片类拮抗剂。独立研究表明，纳曲酮在较低或较高剂量使用时，对于改善患儿的不规则呼吸，癫痫及尖叫症状有帮助。然而由于其存在较多副作用，此药的使用并不常见。
③ 溴麦角环肽（溴隐亭）对于症状轻微的女性患儿效果显著。有手部重复刻板动作，易激惹的患儿易收到良好效果，但停药后易反弹，且易产生耐受。
④ 酪氨酸（多巴胺及去甲肾上腺素）和色氨酸（5-羟色胺）用于提高神经递质水平。
⑤ 左旋肉毒碱，赖氨酸衍生物。抗惊厥药物可导致机体缺乏左旋肉毒碱。有病例报道称左旋肉毒碱有助于非典型Rett综合征患者的语言和意识水平改善。然而并未得到重复。某35个女性患儿参与的实验表明左旋肉碱100 mg/kg/day并未显示出任何神经系统方面的重大改善。但是，75%的家庭表示服药期间生活质量有提高，包括患儿的能动性，活动能力增高，日间睡眠减少，活力提高，便秘改善。有些患儿开始牙牙学语。大部分使用左旋肉碱的患儿出现了肌肉增长。并且，其副作用还包括大便松软（对于便秘儿童来说是个好作用）。
预期寿命是多久？
如果缺乏精细的护理和高水平的医疗照护，大多数患者的预期寿命低于18岁。但目前研究表明，如果合理的长程管理，患有Rett综合征的女孩有95%的机会活到20-25岁。在25-40岁之间的生存率为69%。诊断为Rett综合征的女性患儿平均预期寿命超过47岁。
常见的死亡原因？
国际Rett综合征基金会资料显示，只有不到5%的病例被报道有明确死因。这意味着其余的95%已登记病例均存活。最常报道的死亡原因（约占1/4）为无明显诱因，无法解释的猝死。我们推测为癫痫，吞咽困难或运动能力低下导致。理疗，专业治疗，营养状态和生活安排并不影响死亡事件的发生。脊柱侧弯和吞咽困难导致的肺炎，营养不良，肠穿孔或肠扭转，事故和其他疾病也可导致死亡。
活在这个世界上，人人都要面对层出不穷的事故和难以预料的疾病。人人都会走向生命的终点。我们愿意倾听您的故事，学习您的经验，感恩您的分享。您可以参加Rett综合征相关研究，帮助人们更好地理解疾病。
Rett综合征研究告诉了我们什么？
Rett综合征患儿的大脑比正常人小30%，但无明显畸形，无感染迹象。大脑神经元也小于正常人，神经分支减少。用于思考，行动和感受的神经元突触只有正常人的一半。这些异常造成了如下的临床症状：
额叶：额叶脑血流明显减少，常见于7周大患儿。此区域负责情感和情绪。
尾叶：明显小于常人。此区域负责认知，意识及行为功能。
壳核：无解剖学变化。此区域负责运动。
颞叶（边缘系统）：无解剖学变化。此区域负责记忆，学习，情感及行为。
小脑：部分细胞数量减少。此区域负责平衡与共济。
海马：无解剖学变化。此区域负责信息加工处理。
黒质体：色素及黑色素显著减少，细胞显著退化。此区域负责活动和思考。
髓质（脑干）：发育不成熟，导致自主神经系统损伤，影响诸如睡眠，唾液分泌，呼吸，心率，吞咽，肠蠕动，肢端血液循环，以及痛觉迟钝。
神经递质：降低。包括多巴胺，乙酰胆碱，谷氨酸等。
Rett综合征研究有何发现？
①自主神经系统：呼吸紊乱；血管舒缩障碍（蓝手蓝脚）；便秘（90%患者）；腹胀（50%患者）；
②生化：脑脊液中β-内啡肽升高；脑脊液中多巴胺和去甲肾上腺素代谢物降低；
③ 心血管方面：长QT综合征；不成熟的房室传导系统；
④营养学方面：生长发育阻滞，大部分源于营养缺乏；在积极的营养补充治疗下仍有进行性的体重和身高停滞；重复无意识运动与能量消耗无关；睡眠时代谢率低，可通过营养支持改善；喂食增加，但身体消瘦；高氨基酸氧化和尿素循环障碍；肠道对于钙和维生素D摄入正常，但骨矿物质密度低；口咽功能失调（100%），胃食管功能障碍（69%）；口咽功能失调导致舌运动下降，食物清除率降低，食物吞咽受影响；食管运动受损，出现异常蠕动，排空延迟，胃食管反流，胃动力不足，胆囊功能不协调。
⑤神经生理学：癫痫是常见现象；抽搐、偏头、凝视、自笑、瞳孔放大、屏息和高通气等常常容易被误认为癫痫发作，但实际上脑电图显示无明显变化；目前无Rett综合征特定的癫痫发作形式。必须做视频脑电图检查确定有无使用抗惊厥药物指征。
⑥神经病理学：特征性的大脑重量减轻，其余器官重量与身高相符；无一致性证据表明有退行性，炎症或者缺血性病变；大脑形态无变化，MRI和脑电图也支持这一发现；目前最贴切的假说是Rett综合征导致了大脑的发育停滞，Golgi研究表明该停滞主要影响了额部，运动系统和边缘系统的树突大小；观察到神经递质改变，但无证据表明这是原发缺陷；线粒体疾病是否为Rett综合征的继发表现有待观察。
孩子过度通气时会发生什么？
孩子持续深呼吸状态会导致过度通气，导致体内二氧化碳含量降低，酸碱失衡，细胞功能受损，最终导致孩子感觉昏沉，出现手指刺痛的感觉。
孩子屏息时会发生什么？
血氧浓度降低。易致头晕，昏倒。
不规律呼吸或震颤与癫痫发作有关吗？
不规律呼吸也许与癫痫发作很像，但并不是。
不规律呼吸会一直持续吗？面对不规律呼吸，我该怎么做？
对于大部分Rett综合征患者来说，随着年龄的增长，不规律呼吸会变得越来越不明显。观察到孩子的不规律呼吸常常引起家长的焦虑，但是孩子可以自行转化成正常呼吸。专家推荐家长不必过度关注孩子的不规律呼吸，事实上他们最终会习惯这种不规律/规律呼吸的切换模式。家长只需保持冷静。
为什么孩子清醒时的呼吸那么不规律，但是睡眠时的呼吸是规律的？
Rett综合征患者的不规律呼吸只发生在清醒时，睡眠时极少发生。清醒时的不规律呼吸可能由不成熟的神经元对呼吸机制自主调控引起。在睡眠时，自主神经系统其主要作用，维持规律呼吸。当Rett综合征女孩出现睡眠时不规律呼吸时，大多数由腺体或是舌头肥大引起。张口呼吸，打鼾及频繁耳部感染提示可能需要耳鼻喉专家干预治疗。
呼吸问题会影响孩子的健康吗？
当孩子出现不规律呼吸时，家长可能会感觉揪心，孩子也可能看起来不太舒服，但是这不会造成永久性的危害。但如果孩子出现睡眠时呼吸暂停，则要引起重视，可能会有气道阻塞方面的问题。
我如何辨别孩子是否在吞咽空气？
空气吞咽动作比较隐蔽，有些与屏息同时出现。孩子可能在进食中无意吞下大量气体，有时可以听到吞咽声。如果进食后腹部出现暂时性鼓胀，则说明孩子有吞咽空气。如果胃部有大量气体停留，会导致上腹部突发的鼓胀。胃部过度扩张会导致胃壁张力增高。如果孩子不能打嗝或是排气，长此以往会导致肠壁变薄，从而导致营养不良。
家长做如下的事情：缩短用餐时间。减少压力和不适。饭后让孩子们保持在右侧半卧位，帮助他们打嗝，减少胃内积气。避免便秘，减少肠道内气体滞留。严重腹胀的情况下，可以酌情使用灌肠（平常不推荐）。
当腹胀严重且不能缓解时，家长需要及时与医生取得联系，申请消化内科医生介入，避免腹胀进一步发展造成严重并发症。
我应该让孩子做心电图吗？孩子心率失常如何处理？
每个患儿从5岁起应当每两年做一次心电图。如有异常，应及时联系医生。非特异性的心电图改变不一定需要药物治疗，但是长QT综合征需要引起足够关注。
我该去哪儿获得更多信息？
北京大学包新华教授科普文章
http://blog.sina.com.cn/s/blog_6c1c30670100zbij.html
中南大学湘雅医院彭镜教授学术文章
https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/pengjing4346_5556059537.htm
湘雅医院遗传性癫痫病友会科普文章及Rett综合征互助会入口
http://www.xygea.com/?p=910
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