中西医结合治疗以麻痹性肠梗阻为主要表现的噬血细胞综合征

【摘要】目的：噬血细胞综合征是一种以发热、全血细胞减少、脾大、骨髓见噬血现象为主要表现的累及多系统多器官的临床危急重症，发病初期表现为麻痹性肠梗阻则临床少见，表现特殊，易延误诊治。方法：报道1例以麻痹性肠梗阻为主要表现的噬血细胞综合征成功诊治经过。结果：噬血细胞综合征高炎症因子风暴可在疾病初期即引起肠道功能障碍，进而发生多脏器功能衰竭，及早诊断，积极探查病因，早期应用HLH-2004方案，加强对症支持治疗，配合通腑泻热类中药灌肠，可有效控制疾病进展。结论：噬血细胞综合征可累及多系统多器官、包括肠道，及时诊断，早期足量应用HLH-2004方案，加强支持治疗，可能提高治疗成功率。

噬血细胞综合征是单核巨噬细胞系统过度激活、释放大量炎症因子进而导致多系统多脏器损害的一种危急重症，临床表现多见发热、全血细胞减少、脾大、低纤维蛋白原血症及骨髓见噬血现象，而以麻痹性肠梗阻为主要表现、发病初期引起肠道功能障碍则尚未见报道。现将我院1例以麻痹性肠梗阻为主要表现的噬血细胞综合征报道如下。

基本信息患者，男，26岁，因“阵发性腹痛伴呕吐10余日”于2016年08月23日经急诊收入南京中医药大学附属医院普外科。患者十余日前无明显诱因出现腹痛呕吐，呕吐物为胃内容物，间断发热（热峰39度），无恶寒寒战，2016-08-14于当地医院就诊，查血常规：WBC 6.6×109/L，N78.8%，Hb 152g/L，PLT 113×109/L；胃镜：胆汁反流性胃炎；血涂片未找到疟原虫；CT：腹腔大部分肠管壁增厚水肿，不完全性肠梗阻？腹腔积液，肝小囊肿，脾大。予抑酸、抗感染、止吐、禁食、胃肠减压、解痉止痛、补液支持等治疗，症状改善不明显。2016-08-19转入南京某三甲医院，查血常规：WBC 3.3×109/L，Hb 145g/L，PLT 52×109/L，C反应蛋白46.1mg/L，B超：腹腔中量积液，胸部CT：两肺下叶基底段少量坠积性肺炎，双侧胸膜增厚；腹部CTA：盆、腹腔大量积液，伴胃肠管管壁毛糙、水肿，考虑肠膜炎伴肠梗阻可能；肝胃间隙及腹膜后多发稍大淋巴结；胆囊胆汁淤积；肠系膜动脉CTA未见异常。彩超：肠管扩张伴积气积液，肝内钙化灶，胆壁毛糙、胆泥沉积，肝周少量腹水。X线：左侧胸腔少量积液，肠梗阻可能，腹腔积液待排除。骨髓穿刺涂片示：骨髓像示吞噬细胞占3%。予抗感染、补液、抑酸等对症支持治疗，症状无好转，遂转至南京中医药大学附属医院普外科。入院时：患者时有恶心呕吐，为少量胃内容物，腹胀，腹痛间作，发热无恶寒，纳差，无排气排便，小便可。患者平素便秘，无粘液脓血及便血史，近期体重无明显减轻。既往无慢性病及传染病史，个人及家族史无殊。入院查体：神志清楚，精神萎软，未见皮疹及出血点，浅表淋巴结未及明显肿大，巩膜无黄染，听诊两肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音，心率99次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部膨隆，压痛(-)，反跳痛(-)，无肌紧张，肝脾肋下未触及，莫菲氏征阴性，麦氏点压痛阴性，肠鸣音消失。入院后查血常规：WBC 3.10×109/L，N 73.4%，L 14.7%，M 11.6%，Hb 139g/L，PLT 43×109/L；肝肾功能：尿素12.71mmol/L，肌酐114.9umol/L，AST 209U/L，ALT 109U/L，总蛋白50.10g/L，白蛋白32.50g/L，球蛋白17.60g/L，尿酸475.8umol/L；甘油三酯2.58mmol/L；凝血六项：FIB1.36克/升，D-Di 7.87mg/L，FDP 26.98ug/ml；TM六项：SF>1500.0ng/mL，CA125 81.80U/ml。患者存在发热、全血细胞减少、低纤维蛋白原血症、骨髓涂片见噬血现象、血清铁蛋白升高，符合HLH-2004诊断标准8条中的5条，故诊断考虑噬血细胞综合征转入血液科。转入后进一步完善相关检查：免疫八项、抗核抗体定量正常，ANA抗体谱11项、结核杆菌抗体均阴性；血β2-mG>10ug/ml；EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA定量均<5.0E+02copies；床边全胸片：两下肺感染伴胸腔积液可能，上纵隔影明显增宽；彩超：胆囊积液、胆泥沉积，脾脏肿大，双肾、输尿管未见异常，双侧颈部、双侧腹股沟区、双侧腋窝淋巴结轻度增大；胸腹部CT平扫+增强：两侧胸腔积液伴两下肺不张，胃壁及部分肠壁水肿，肠系膜脂膜炎，胆囊炎可能，脾脏增大，腹盆腔积液；外周血PCR测序法检测HLH相关基因突变，检测到LYST基因Exon15周围内含子上存在c.4863-4G>A(杂合)，据目前文献检索，该变异暂不明确是否具有致病性，但该变异位于内含子剪接区域，可能对蛋白编码有影响，其它未检测到HLH相关基因突变。转入后予禁食，持续胃肠减压，生长抑素14肽持续静脉泵入，肠外营养支持，加强保肝、护胃、输注血浆、冷沉淀物等支持治疗，予大承气汤加味中药煎剂（生大黄10g、炒枳壳30g、制厚朴30g、虎杖30g、炙甘草10g，浓煎至200ml）保留灌肠通便、改善肠功能，2016-8-25予HLH-2004方案治疗，具体药物：依托泊苷注射液300mg 静脉泵入6h biw 第1、2周，300mg qw 第3-8周，地塞米松20mg qd静滴（每2周减半，用至第8周），环孢素250mg qd静脉泵入、后改为200mg bid口服；予人免疫球蛋白25g qd静滴*3d。病程中患者出现肺部感染、呼吸衰竭征象，予抗感染、无创呼吸机辅助通气等对症支持治疗。经治疗患者发热逐步控制，肠道功能、凝血六项、血象、肝肾功能逐步改善。2016-10-12（治疗后6周）流式细胞术检测外周血NK ΔCD107a 8.41%（正常>10%），CTL CD107aΔMFI 2.5（正常≥2.8），提示NK和CTL细胞脱颗粒功能存在异常，NK颗粒酶B表达率50%（正常≥77%），CTL颗粒酶B表达率5%（正常≥6%），NK穿孔素蛋白（PRF1）表达率29%（正常≥81%），CTL ΔPRF1低于检测值下限（正常≥2%），NK细胞活性14.81%（正常参考范围≥15.11%）。2016-10-14行无痛肠镜：慢性结直肠炎，结肠积粪；肠镜病理报告:（降乙交界）粘膜固有层散见淋巴、浆细胞（病理号SF165768）；10-17复查全腹CT：对照2016-9-1片，肠壁水肿较前好转，肠系膜脂膜炎，较前好转，系膜内淋巴结大小基本同前；脾脏增大，同前；盆腔积液较前吸收。10-17血常规：WBC 3.90*109/L，ANC 2.60*109/L，Hb 74g/L，PLT 126*109/L；肝肾功能、凝血六项均正常。此后患者行4次HLH-2004方案维持化疗后未再维持治疗，定期复查，2017-4-7应用二代测序方法未检测到明确与HLH疾病相关基因突变。随访至2017年5月，患者血常规、凝血、肝肾功能、乳酸脱氢酶、甘油三酯、血清铁蛋白等检查均正常，一般情况可，无疾病复发表现，目前患者仍在继续随访中。

讨论

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症( hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)，是一组以发热、脾大、全血细胞减少、低纤维蛋白原血症及骨髓、肝脾、淋巴结见噬血细胞为主要临床表现的综合征。HLH发病机制目前认为是在潜在免疫缺陷（遗传性或获得性）的易感人群中，由于各种诱发因素导致单核巨噬细胞系统、细胞毒T淋巴细胞过度增生激活，释放大量炎症因子，引起异常高免疫炎症反应，导致多系统多器官损害，本病大多进展迅速、病情凶险，死亡率高[1]。HLH根据病因可分为原发性和继发性两大类。原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，患者有遗传性或先天性的免疫缺陷，大多数在2岁内发病，少数患者可在较大年龄甚至成年期发病，可检测到与细胞毒颗粒组成、转运和释放等相关基因突变（包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1、SH2D1A、BIRC4、ITK、CD27、MAGT1等）。本例患者治疗前基因突变筛查检测到LYST基因Exon15周围内含子上位于剪接区域的c.4863-4G>A(杂合)突变，可能对蛋白编码有影响，但根据目前文献检索，该变异暂不明确是否具有致病性。治疗8月后采用二代测序法复查则未发现患者存在HLH相关基因突变，据此可排除原发性HLH诊断。继发性HLH可由感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病或不明原因引起，任何年龄均可发病，但多数发病在成年期[2]。本患者为成年男性，以麻痹性肠梗阻为主要表现，存在发热、全血细胞减少、低纤维蛋白原血症、骨髓涂片见噬血现象、NK细胞活性减低、血清铁蛋白升高，未检测到HLH相关基因突变，因条件所限，未检测sCD25水平，根据当前应用最为广泛的HLH-2004诊断标准[3]，患者噬血细胞综合征诊断明确，病因方面考虑继发性HLH。患者浅表及深部淋巴结轻度肿大，但无法行淋巴结活检，建议行骨髓活检病理检查、免疫组化、TCR基因重排及全身PET-CT检查以排查血液系统肿瘤尤其是淋巴瘤可能，但患者拒绝行上述检查。患者风湿免疫抗体谱为阴性，以腹痛、呕吐、间歇性发热等肠梗阻症状起病，初期血常规检查示中性粒细胞比例增高，同时患者经HLH-2004方案及人免疫球蛋白联合治疗效果显著，病情较长时间处于稳定状态，未出现反复，初步推测为胃肠道感染继发的噬血细胞综合征可能性大。HLH为病理性高炎症反应，引起多系统多器官的损害，但引起肠道功能障碍的HLH，经检索Pubmed、中国知网、万方数据库等国内外医学数据库，尚未见报道，本患者由于NK细胞、CTL细胞免疫功能缺陷，在某些诱发因素作用下导致单核巨噬细胞系统过度激活，释放大量炎症因子，引起肠壁肌功能紊乱，肠蠕动丧失，以致肠内容物不能正常运行，发生麻痹性肠梗阻。

HLH的治疗主要包括免疫抑制治疗、病因治疗及强有力的对症支持治疗[4]。对于继发性HLH，应在免疫抑制化疗的基础上，针对病因进行治疗，如感染相关HLH，予针对特定病原体的治疗；进展迅速的EBV相关HLH，应早期足量应用依托泊苷，可加用抗病毒治疗或EB病毒特异性CTL输注，疾病缓解后进行异基因造血干细胞移植治疗；对于巨噬细胞活化综合征，治疗主要是糖皮质激素及丙种球蛋白；对于淋巴瘤相关HLH，治疗可应用抗肿瘤化疗或HLH-2004方案，取决于疾病发展情况，有条件者需进行异基因HSCT或自体HSCT[5-6]。本患者以麻痹性肠梗阻为主要表现，病程中合并出现肺部感染、呼吸衰竭，病情重，疾病进展快，我们在应用强有力支持治疗基础上，早期应用HLH-2004方案治疗以控制细胞因子风暴，同时运用中药复方大承气汤加味保留灌肠（后期加用以大黄为主的院内制剂红黄合剂口服）通便、改善肠功能障碍，有效控制了疾病进展，使病人转危为安。体内外实验研究表明[7-8]，中药复方大承气汤有直接增强肠管平滑肌的细胞兴奋性、加强胃肠蠕动和张力、增加胃肠血流量、消除自由基、降低血液黏稠度的作用；以大承气汤为基础的通腑泻热类方剂能够有效防止肠道细菌转移、保护肠道屏障功能，可以减少MODS肠源性内毒素血症和肠源性细菌移位，减少内毒素诱导的TNF-a等细胞因子产生，减轻组织损伤，降低过度免疫反应。