妇科恶性肿瘤保留生理功能的治疗策略

妇科恶性肿瘤占所有女性肿瘤的12～15%，是严重威胁妇女健康和生命安全的疾病，其中21%发生于未孕年轻妇女。传统治疗方法是广泛切除病变及邻近的脏器，治疗后患者将永远丧失生育能力。对于年轻妇女保留生育功能的治疗是妇科肿瘤医生面临的挑战，是不容回避的问题。

在临床上经过严格选择，对少女、育龄期妇女、早期妇科恶性肿瘤患者在治疗肿瘤的同时，保留女性正常的生理功能的治疗成为可能。保留女性的正常生理功能，包括保留卵巢，以使女性内分泌正常；保留生育功能，包括保留子宫和卵巢，以使其可以完成生育功能；保留外阴、阴道的正常形态，以保证患者能过正常的性生活；手术时注意保留盆底的正常解剖，以免术后盆底功能障碍等。目前，对各种妇科恶性肿瘤保留生理功能的治疗已取得了一些比较一致的看法，现综述如下。

1 子宫颈癌

资料显示，年轻妇女宫颈癌的发病率呈现上升趋势，10～15%的宫颈癌发生在生育期妇女，其中包括许多未生育妇女。对这些患者来讲，切除子宫有时是种灾难性的打击。目前，保留患者生育功能的治疗主要有宫颈锥切术、根治性宫颈切除术及根治性全子宫切除术后辅以助孕技术。

1．1 原位癌

宫颈冷刀锥切术是国内外常用的传统方法，主要适用于年轻未生育的原位癌患者保留生育功能的治疗。对于鳞癌、腺癌原位癌的患者在保证切缘干净的情况下可以进行锥切，术后要密切随诊宫颈管情况。如果切缘有严重的不典型增生（高度上皮内病变/CINII，CINIII）存在，复发危险性增加，则需要进行严密的细胞学与阴道镜随访并再次行宫颈锥形切除术。

1.2 宫颈微小浸润癌I_a1期

I_a1期浸润深度［1～3mm]的患者也可采用冷刀锥切，该期别患者淋巴转移率小于1%，复发率也极低。无论是鳞癌、腺癌患者，如果切缘没有病变，没有血管或淋巴侵犯，宫颈管诊刮（ECC）阴性，分期为FIGOI_a1时，宫颈锥切术被认为是一种安全的治疗措施。宫颈微小侵润性腺癌预后较好，有资料认为它的治疗应与鳞癌相同。

1.3 I_a2期和_Ib1期

可行根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术，根治性宫颈切除术于1994年由法国的Dargent首次提出，该手术范围包括腹腔镜下淋巴清扫术及根治性宫颈切除术。先在腹腔镜下行淋巴清扫术，切除的淋巴送冰冻病理，如病理阴性则进行经阴道根治性宫颈切除术。手术要切除部分阴道的穹窿、近端部分主韧带及80%宫颈，留下的宫颈术中也要进行病理检查，确定已无癌细胞残留。并将剩下的宫颈和阴道进行缝合衔接。研究结果表明，无论从肿瘤治疗结局还是从产科结局均令人满意，目前，该术式已成为宫颈癌保留生育功能的一种术式。该术式适应证为：①渴望生育的年轻患者；②患者不存在不育的因素；③病灶<2cm；④FIGO分期为I_A2-I_B1的鳞癌或腺癌；⑤阴道镜检查未发现宫颈内口上方有浸润；⑥无盆腔淋巴结转移证据；⑦无血管间隙受侵犯。

1.4 宫颈癌患者保留卵巢的问题

宫颈鳞癌卵巢转移的机率很低，国内外文献报道均<1%。年轻的宫颈鳞癌患者在手术时可考虑保留双侧卵巢，但应行卵巢悬吊术，将卵巢移位至盆腔放射野之外，避免术后盆腔放疗对卵巢造成损害。而宫颈腺癌卵巢转移的机率较高，国内外文献报道均为10%左右，而且双侧卵巢转移的机会是相等的。所以，宫颈腺癌患者在手术时则应切除双侧卵巢。术后根据情况决定是否给予激素替代治疗。卵巢移位的适应证为：①年龄小于40岁；②浸润性鳞癌，FIGO分期为I_B1术后需放疗者；③FIGO分期为I_B1，肿瘤直径小于3cm；④无子宫体侵犯；⑤无宫旁侵犯；⑥无血管淋巴管浸润；⑦无淋巴结转移。

1.5 宫颈癌根治术中阴道延长术

因广泛性子宫切除术中切除阴道至少达3cm以上，术后易出现阴道短缩和影响性功能，术中将子宫膀胱反折腹膜及子宫直肠反折腹膜切缘分别与阴道前后壁切缘缝合，再于阴道断端上方3cm处将直肠前壁和膀胱后壁连续缝合使之形成人工阴道的顶端，腹膜为自体组织，无排异反应，术后不易发生感染及坏死，有利于上皮迅速生长，防止瘢痕挛缩，使患者术后能保持正常的性生活。腹膜代阴道适应证为：①FIGO分期为I_B1；②肿瘤直径小于3cm；③无宫旁侵犯；④无阴道侵犯；⑤无血管或淋巴管侵犯。

总之，宫颈癌患者术前均应进行精确评估，对于宫颈原位癌患者，锥切即可保留患者生育功能。对于II期以下要求生育而没有临床证据不孕的患者，如肿瘤直径小于2厘米，无淋巴转移可以考虑行LVRT。但术前应行MRI进一步诊断宫颈癌是否有肌层浸润以及与宫颈内口的关系，术中应保证冰冻病理准确；保留子宫后应考虑到宫体复发的可能性。

2子宫内膜癌

在采取保守治疗前首先应进一步了解有无肌层浸润，经阴道彩超或MRI检查，了解有无深肌层的浸润，必要时在超声监测下诊刮。对于子宫内膜癌保留生育功能的非手术治疗，仅限于年轻患者，有强烈生育要求，早期高分化腺癌。彭芝兰提出：该术式适应证为：①子宫内膜样腺癌Ⅰ_a期G₁或Ⅰ_b期G₁；②年轻患者，年龄小于35岁，有强烈保留卵巢功能的要求；③术后有条件随访者，可考虑行筋膜外全子宫及单侧附件切除术。术后随访内容：定期盆腔检查，盆腔B超、胸片及CA125检查。保守治疗三个月后，需行分段诊刮或宫腔镜检查，及时监测子宫内膜情况，病情缓解后尽快妊娠，有时需用助孕技术协助妊娠。无论是保守治疗还是保留卵巢的手术治疗，都需要严密随访，及时发现有无复发，及时处理。对于高危型内膜癌如浆液性乳头状腺癌。透明细胞癌、鳞状细胞癌早期即可出现淋巴血管转移，决不能行此手术治疗，手术术式应按卵巢癌肿瘤细胞减灭术进行，即切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾、盆腔淋巴结及尽可能切除盆腹腔转移灶。

常用孕激素治疗及剂量：甲孕酮300～1000mg/日，分2～3次口服，9～12月。醋酸甲地孕酮160～320mg/日，分1～2次口服。已酸孕酮250～500mg/日，肌注。18-甲基炔诺酮3～4mg/日，口服。三苯氧胺是一种非甾体类的抗雌激素药物，具有微弱的雌激素作用，能与雌二醇竞争性结合雌激素受体，从而起到抗雌激素作用。一般主要三苯氧胺与孕激素合用，10mg2次/日。

3 卵巢癌

对于部分I期上皮性癌、大多数交界性肿瘤，性索间质肿瘤及恶性生殖细胞肿瘤都可采用保留生育功能的治疗。

3.1 卵巢上皮性肿瘤

卵巢上皮性肿瘤患者行保留生育功能的手术十分谨慎，必须进行全面分期手术确证为I期。必须具备以下条件方可施行。①患者年轻，渴望生育；②分期手术I_a期；③细胞分化好（G₁）或交界性肿瘤；④对侧卵巢外观正常、活检阴性；⑤腹腔细胞学阴性；⑥“高危区域”（子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结）探查及活检均阴性；⑦有随诊条件；⑧完成生育后视情况再行手术子宫及对侧附件切除。

保留生育功能的手术范围：腹腔冲洗液检查，患侧附件切除送冰冻病理检查，腹膜多点活检，双侧完整的盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，大网膜、阑尾切除，诊断性刮宫。对I_a期高分化组织类型好者可不化疗，中、低分化肿瘤的患者都应术后辅加化疗，一般采用PT或PC方案。化疗会导致暂时性月经紊乱，化疗后妊娠的先天畸形率并不增加。

3.2 卵巢交界性肿瘤

本病占卵巢恶性肿瘤的10%～15%，具有一定的卵巢上皮性癌的组织学特性，但缺少明确的间质浸润，恶性程度低，有下列特点：①易发生于生育年龄的妇女；⑵常为早期，I～II期患者占80%；③有一定的恶性上皮卵巢癌的组织学特征，但缺少可确认的间质浸润，恶性程度较低；④对化疗不敏感；⑤多为晚期复发；⑥复发后仍为卵巢交界性肿瘤。据此特点，通常可保留其生育功能。卵巢交界性肿瘤I期患者多切除一侧附件而不主张进行分期手术，术后也不需化疗；交界性卵巢肿瘤双侧的发生率为38%，对于双侧交界性卵巢肿瘤，只要有正常卵巢组织存在，即可进行肿瘤切除而保留生育功能。

由于卵巢交界瘤复发后再行手术效果好，死亡率并不增加。因此对于有长期严密随诊条件者没有必要行手术切除残留卵巢，而仅对已复发或完成生育后强烈要求切除卵巢的患者才进行手术切除。

3.3 卵巢恶性生殖细胞肿瘤

多发生于年轻妇女甚至幼女，占卵巢恶性肿瘤的5～20%，恶性程度和死亡率均高。因本病具有以下特点：①发病年龄小，平均为18～21.4岁；②对化疗敏感，预后好，III～IV期的持续缓解率达50～83.3%，为保留生育机能的治疗提供了机会；③敏感的肿瘤标记物，为保留生育功能的治疗提供长期随访、监测指标；④肿瘤单侧性，单侧肿瘤占93.7%；⑤盆腔复发相对少见；⑥单侧附件切除不影响肿瘤的预后，存活率不降低。故可行一侧附件切除术，保留另一侧正常的卵巢和未受侵犯的子宫，同时行大网膜切除和淋巴清扫术，并尽可能将转移灶切除干净，术后应用正规、足量、及时的联合化疗，包括顺铂+依托泊苷+博来霉素(PEB)，或顺铂十长春新碱+博来霉素(PVB)方案，可使患者长期生存并生育。无论其期别的早晚，只要有正常卵巢组织存在，均可保守治疗；即使无正常卵巢组织，也可保留子宫，术后予以激素替代治疗及体外受精。因此，保留生育功能的治疗模式已成为卵巢恶性生殖细胞肿瘤标准的治疗模式。

4 滋养细胞肿瘤

主要发生在生育年龄的妇女，治疗主要以化疗为主，它是妇科恶性肿瘤中第一个通过化疗能够达到治愈的肿瘤。研究报道化疗后的流产率、胎儿畸形率及产科并发症率都无增加。长期随诊治愈患者所生婴儿染色体畸变率与正常人群没有差异。对于晚期病例，甚至是脑转移的患者治愈后都能正常生育。对于子宫体的病灶，一般化疗后都可以消失，对于有严重并发症的病灶可采用局部病灶挖出术，为治疗后保留生育功能提供了机会。建议患者化疗后至少避孕1年。

5 化疗导致卵巢早衰的防护

卵巢功能损害和早衰（ovarian premature failure，POF）是化疗的一个重要长期副作用，不育和过早绝经极大地影响了年轻女性患者的自尊和生活质量。化疗相关危险性因素：①患者年龄；②化疗药物：种类、剂量、浓度；③给药方式：静脉/动脉/腹腔；④化疗周期及用药时间。

化疗中保护卵巢功能的方法：

⑴ GnRHa 对化疗中卵巢的保护作用：GnRHa 是人工合成的促性腺激素释放激素，为一种多肽物质，具有较强的性腺抑制作用。其可与垂体促黄体激素释放激素（LHRH）受体结合，使黄体生成激素（LH）和FSH 分泌受抑制，从而产生促性腺功能的抑制效应。GnRH类似物(GnRHa/GnRHA)降低性腺损害可能机制：①GnRH 类似物抑制卵巢活动，使卵泡处于静止期，此期卵泡对化疗药物的细胞毒性低度敏感；②低雌激素状态可减少卵巢血液灌注，使到达卵巢的化疗药物减少；③GnRHa 直接作用于卵巢；④GnRH 类似物可对1-磷酸鞘氨醇（SIP）等生物分子进行正调节；⑤GnRHa可保护卵巢干细胞系。GnRHa的用法：①化疗前1-2周开始注射；②GnRHa 3.6mg；③每4周一次；④共6-12个月。

⑵ 黄体酮/口服避孕药：对始基卵泡有一定的保护作用，但保存下来的始基卵泡质量下降，卵子有明显的细胞内损伤。

⑶ 神经鞘氨醇-1-磷酸（SIP）：①卵母细胞凋亡抑制剂；②保留化疗后卵细胞的功能；③不改变后代的基因型。

⑷ 生殖细胞和卵巢组织冻存：①卵母细胞冻存；②胚胎冻存；③卵巢皮质组织冻存。

⑸ 女性核物质冻存：①保存的雌性基因组DNA可以通过核转移来保持女性生育能力。

⑹ 细胞保护剂 ——氨磷汀：①选择性地保护正常细胞免受化疗的毒害；②不降低化疗药疗效；③保护机制：清除化疗药物代谢产生的氧自由基，减少了氧自由基对生殖细胞的损害。

⑺ 胚胎干细胞移植：可能成为保护化疗患者生育力的方法之一。

6 助孕技术的应用

目前一些恶性肿瘤的存活率已有提高。但是许多治疗使患者丧失了生育机会，因而越来越多的医生对助孕技术十分关注。当患者结束化疗，卵巢功能已部分恢复但不能自然受孕时，可以使用氯地酚胺促排卵或行IVF，但效果均不十分理想，有作者正试图寻求一种更好的方法，即治疗前冻存卵母细胞或受精卵。但是卵母细胞的冻存及解冻技术尚不成熟，成功率极低，而且刺激卵巢生成成熟的卵母细胞需2～4周，从而延误疾病的治疗；目前对保存受精卵已有了较为成熟的技术。冻存受精卵也可用于切除子宫后或盆腔接受放疗后的患者进行替代妊娠。

最近已有报道通过腹腔镜用活检器获取卵巢皮质，但手术必须取到原始卵泡作冻存。卵巢皮质冻存后约有70%原始卵母细胞会存活，此方法操作快，不延误治疗，而且不需要通过刺激卵巢得到卵母细胞和受精卵，适于青春期前禁用卵巢刺激的患者。但是该方法易保留具有潜在恶性的细胞，所以必须经病理证实阴性后方可冻存。目前尚无更多的报道，然而在动物实验已获正常妊娠成功的报道。由于生殖医学，分子生物学，组织工程学，药代动力学和遗传学的渗入和交叉，妇科肿瘤保留生育功能的研究内容将会有很大的拓展。

参考文献（略）