IgG4相关硬化性疾病

IgG₄相关硬化性疾病(IgG₄-related scterosing disease，IgG₄-RSD)，又称IgG₄相关自身免疫性疾病(IgG₄-related autoimmune disease)或高IgG₄疾病(hyper-IgG₄ disease)，是一种新近认识的与IgG₄相关，累及多个器官或组织(胰腺、胆管、胆囊、唾液腺、腹膜后、肾、肺、胃、垂体、甲状腺和前列腺等)，慢性、进行性自身免疫性疾病。该病临床谱广泛，包括Mikulicz's病、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及腹膜后纤维化等多种疾病，病理上可引起伴闭塞性小静脉炎的组织纤维化。由于其独特的临床及病理学表现，IgG₄相关硬化性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视。

【概述】

1995年日本学者Yoshida报道了一种以血清IgG₄水平升高和IgG₄⁺淋巴-浆细胞的组织浸润为特征的纤维炎症性疾病，首先提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)概念。2003年Kamisawa等证明IgG₄⁺浆细胞的浸润不仅见于胰腺和胆管，也见于其它受累器官，认为AIP是一种系统性疾病，称之为IgG₄相关硬化性疾病，或IgG₄相关的自身免疫病，主要表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎(包括Mikulicz's病和Kuttner's瘤)、腹膜后纤维化，伴淋巴结病，有些表现为炎性假瘤，病理为IgG₄⁺浆细胞浸润、组织纤维化和硬化性改变，伴闭塞性静脉炎。2007年Bjornsso等建议使用IgG₄相关性胆管炎(immunoglobulin G₄ associated cholangitis，IAC)这一名称。近年来有很多学者倾向于将此类疾病称之为IgG₄⁺的多器官淋巴增殖综合征(IgG₄⁺-MOLPS)。

目前IgG₄-RSD以日本、韩国和意大利报道较多，由于对IgG₄-RSD的认知，且缺乏大样本人群的流行病学调查，2002年Nishimori等对AIP在日本发病率约0.82/10万。

【IgG₄的特点及发病机制】

人类IgG有四个亚型：IgG₁～IgG₄。IgG₄是IgG的一个亚类，健康人血清中IgG₄仅占IgG的3～6％。IgG₄的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG₄。

在体内IgG₄非常活跃，处于动态的“Fab—臂交换”过程中，这种半分子交换使之具有两个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不易形成大的免疫复合物。此外IgG₄与补体C₁q和Fcγ受体的亲和力较低。这些特点使IgG₄被认为是一种非致病性的抗体。但Zen等报道的IgG₄⁺相关硬化性胰腺炎和胆管炎患者，受累器官组织中Th2细胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)和调节细胞因子(IL-10、TGF-β)表达上调。调节性T细胞阻止Th2免疫反应，它产生的IL-10可指导B细胞产生的抗体从IgE向IgG₄转换，导致组织大量IgG₄⁺浆细胞浸润，而TGF-β促进组织纤维生成。以Th2和调节性T细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相关，提示该疾病的发病机制可能是过敏反应，IgG₄在其中是抑制性抗体。

【临床表现】

IgG₄-RSD主要见于老年人，发病年龄绝大多数在45岁以上，男女比例约为3:l。IgG₄-RSD早期无特异性症状，患者可有发热、乏力、体重下降等全身表现。

IgG₄-RSD有其共同的临床特征，包括：①一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；②IgG₄⁺淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；③血清IgG₄细胞水平显著增高＞1350mg/L，IgG₄⁺淋巴细胞在组织中浸润(IgG₄⁺淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上)；④对糖皮质激素治疗反应良好。

但由于累及器官或组织不同，又有各自特殊的表现。胰腺是IgG₄-RSD最常受累的器官(自身免疫性胰腺炎，AIP)，可表现为胰腺弥漫性肿大、慢性轻-中度腹痛、糖尿病，有时常出现无痛性、波动性黄疸。唾液腺和泪腺受累可出现无痛性唾液腺及泪腺肿胀、双眼干燥(即Mikulicz's病，MD)。腹膜后间隙受累则表现为腹膜后纤维化(RPF)，患者可出现腰背痛，因输尿管受压可能出现肾功能不全的表现。

此外，IgG₄-RSD还可累及肾脏(间质性肾炎)、肺部(间质性肺炎)、淋巴结(肝门、肺门淋巴结肿大)、甲状腺(Riedel’s甲状腺炎)、垂体(垂体炎)、胆管(硬化性胆管炎)、前列腺(前列腺炎)、蛛网膜(硬脑膜炎)、胃(胃溃疡)等，同时在眼眶、肺、室管膜和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤。

【辅助检查】

多数患者出现高γ球蛋白血症，血清IgG、IgG₄升高，IgG₄／IgG比值升高。IgG₄＞1350mg/L对诊断AIP敏感性和特异性均较高。

部分患者可出现自身抗体，包括ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体(ASMA)和抗ds-DNA抗体，但其他疾病标志性抗体极少见，如干燥综合征(SS)的抗SSA/SSB抗体、原发性硬化性胆管炎(PBC)的抗线粒体抗体(AMA)、系统性血管炎的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。

一部分患者有炎性指标升高、低补体血症。胰腺、胆管受累者可有淀粉酶、胆红素、肝酶、碱性磷酸酶升高。

【病理】

组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD₄⁺或CD₈⁺T细胞和IgG₄⁺浆细胞，其中IgG₄⁺浆细胞＞30个/HP。

【诊断】

目前尚缺乏IgG₄-RSD的诊断标准，主要通过血清学检查、影像学改变和病理学特点来综合考虑。目前对于AIP的诊断标准有多种：

1、2006年日本胰腺协会(JPS)修改的AIP诊断标准如下：①影像学显示主胰腺管弥漫性或节段性狭窄，管壁不规则，胰腺弥漫或局灶性增大。②血清γ球蛋白、IgG或IgG₄异常升高，或自身抗体阳性。③组织学显示受累器官有淋巴浆细胞浸润和纤维化。满足上述3项或同时满足①＋②或①＋③，除外胰腺或胆管恶性肿瘤可诊断为AIP。

2、同年韩国也出台了Kim标准，除上述标准之外，还包括了对激素治疗反应和胰腺外的器官损害。

3、2008年日本和韩国联合推出亚洲标准，仍主要包括了影像学、血清学、病理学三方面，将激素实验性治疗作为可选择性标准，剔除了特异性较低的清γ球蛋白，不包括胰腺外器官受累。

4、2006年美国Chari等提出的HISORt(组织学、影像学、血清学、其他脏器受累情况和对激素治疗的反应)诊断标准更为实用：①可确诊的组织学特征；②CT、MRCP、ERCP有特征性改变及血清IgG₄水平升高；③糖皮质激素治疗有效。＞1条标准者即可确诊。

【鉴别诊断】

1、胰腺癌 中老年起病、无痛性梗阻性黄疸、影像学见胰腺包块的AIP需与胰腺癌相鉴别。血清IgG₄水平升高、胰腺组织免疫染色是主要鉴别方法，但少数胰腺癌IgG₄＞1350mg/L；AIP胰腺标本的IgG₄免疫染色显示IgG₄⁺细胞＞30个/HP，胰腺癌患者也可由IgG₄⁺细胞浸润，但一般＜10个/HP。也可使用血清CA₁₉₉水平协助鉴别，因为AIP患者血清CA₁₉₉水平很少超过100IU/ml，而胰腺癌患者则可明显升高。

2、原发性硬化性胆管炎(PBC) 好发年龄25～45岁，与炎性肠病、胆管癌有关，胆管呈串珠样改变，组织学为闭塞性胆管炎，胆管上皮糜烂，可伴肝硬化，病情进行性进展，激素治疗无效。IgG₄相关性胆管炎多为胆管下段狭窄，组织学可见淋巴-浆细胞浸润，胆管上皮完整，70%的患者血清IgG₄升高。

3、干燥综合征 受累器官与IgG₄-RSD相似，但以中老年女性多见，可有抗SSA/SSB抗体，血清IgG₄不升高，受累器官如涎腺、胆管组织免疫组化少见IgG₄⁺浆细胞(3个/HP)。

【治疗与预后】

本病的治疗首选激素。伴或不伴AIP的IgG₄-RSD显示对激素治疗的反应良好。目前对IAC激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识。大部分研究参照AIP的治疗方案，即开始使用泼尼松30～40mg/d(0.6mg/kg)，维持1～2月后，每2～4周减量5mg，逐渐减量至维持剂量(5～10mg/d)，总疗程一般为半年。停药指征除症状缓解、影像学表现恢复正常外，还应包括血清IgG₄滴度恢复正常。AIP患者激素治疗总体有效率60～70%，复发率20%左右，但大部分复发患者再次应用激素仍有效，约6%的患者需要小剂量(5～10mg/d)维持治疗，也有小部分患者未经治疗却能自行缓解。

大部分IAC患者对激素治疗反应良好，在黄疸消退和肝功能改善的同时，可见胆道狭窄消失或减轻，长期观察无疾病复发。对于这些患者，3个月疗程的激素治疗即足够。

也有部分患者激素治疗后胆管狭窄持续存在，或激素虽有效，但在激素撤退后或在撤退过程中出现疾病复发。因此，在激素治疗过程中及撤退后，须监测血清IgG₄水平、生化学、影像学及临床表现变化情况，仔细观察激素治疗效果及疾病的复发。

对激素治疗无效者，可考虑加用免疫调节药物。对复发者，可再次使用激素治疗，部分患者仍有效，但因长期使用激素的明显副作用，尤其是老年患者，故可加用硫唑嘌呤(2～2.5mg/kg)，以减小激素剂量，或改用硫唑嘌呤以预防复发。此外，霉酚酸酯(0.75g，2次/d)和环磷酰胺亦有效。对激素、6-巯基嘌呤抵抗的患者使用利妥昔单抗有效。对免疫抑制治疗应答不理想的患者，可考虑内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下放置胆管支架以解除胆管梗阻。

对本病预后所知尚少，有人总结MOLPS的预后发现，部分患者可自行缓解，17％的患者病情复发，lgG₄水平升高是复发的敏感指标。