中医药在干细胞移植治疗恶性血液病中的应用

程 志 陈疏敏 吴 艺 韦润红 冯 磊

（河南省中医院血液科 ，河南 郑州 450002）

摘要：中医药在干细胞移植的应用是临床的崭新课题，本文总结了自体及异基因干细胞移植治疗恶性血液病过程中，从预处理到干细胞回输后预防出血、感染以及加快免疫重建和造血重建等各阶段，观察20例干细胞移植患者无一例死亡，而且无严重感染和出血，造血重建时间和免疫重建大大缩短。

关键词：干细胞移植 中医药疗法 非何杰金氏淋巴瘤 白血病

自体干细胞移植（ASCT）是治疗恶性血液病的主要手段之一，特别在急性非淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等疾病中。在干细胞移植治疗过程中如何结合中医药以减少、减轻感染、出血等并发症，促进骨髓造血和免疫功能重建，缩短无细胞期是一个崭新的课题。自2002年以来我们在20例恶性血液病干细胞移植过程中使用中医药参与治疗，包括异基因移植2例（慢粒1例，急性单核细胞白血病1例），自体干细胞移植18例；病种包括恶性非何杰氏淋巴瘤2例, 急性髓系白血病16例；多发性骨髓瘤1例，慢粒1例。观察到中医药在干细胞移植过程中对防治胃肠道反应、感染、出血和促进造血重建和免疫重建中有较大意义，现总结如下。

1 减轻预处理的胃肠道反应

干细胞移植的预处理过程是用药物或/和放疗的方法摧毁骨髓病态造血和免疫的过程，在我们所治的4例病例中分别选用MAC、MACE等预处理方案，预处理过程可并发多种严重并发症，常规采取水化、碱化、止吐和预防出血性膀胱炎等措施，其中恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应除常规应用止吐药物外，所有病例均加用中药。此期症状表现：恶心，呕吐，不思饮食，或有下泄清稀，舌苔白厚。辨证为湿阻中焦。治宜：清解泻浊，芳香和胃。方药：干姜10g，生姜10g，竹茹5g，法半夏10g，砂仁10g，黄连5g，黄芩5g，炙甘草10g。用法：每日1剂，水煎300ml左右，日分2-3次口服或频服, 预处理结束后停用。结果：在整个预处理期内，所用病例除食欲稍有影响外，均无严重的恶心呕吐及腹泻等胃肠道反应发生，顺利完全预处理。

2 感染、出血

感染和出血是干细胞移植过程最主要的并发症，是引起干细胞移植过程中相关死亡的最主要的原因。预处理结束，干细胞回输后1～3天，进入无细胞期和免疫真空期，此阶段中性粒细胞<0.5×10⁹/L，免疫功能极度低下，患者进行全环境保护，但仍易并发细菌、真菌、氏肺囊虫病及病毒感染，有可能会并发细菌性肺炎、真菌性肺炎、间质性肺炎、肛周脓肿、败血症等。所有这些并发症一但发生，直接危胁生命。干细胞回输 3～7天后血小板数量急剧下降，一但降至<20×10⁹/L，随时会出现皮肤粘膜出血、紫癜、鼻衄、牙龈出血，甚至颅内出血、内脏出血，直接危及生命。对干细胞移植过程中出现的感染和出血，常规使用敏感抗生素和成份输血小板。此期患者症状表现：低热或高热，乏力，咳嗽气喘，皮肤粘膜出血点或紫癜，鼻衄，牙龈渗血等，脉细数，舌质红，苔薄黄或黄厚。辨证为热毒内炽或血热妄行。治宜：清热解毒，凉血止血，或清宣肺热。方药：二花15g，连翘15g，黄芩15g，鱼腥草10g，石膏20g，生地炭10g，栀子炭10g，水牛角粉15g(冲)，丹皮10g，茜草10g，紫草15g，三七粉3g（冲），生甘草5g。如果咳喘气较重可酌加川贝10g，生麻黄5g，陈皮10g，法半夏10g；如果出血较重，酌加侧柏叶、黄芩炭、旱莲草并加重茜草、紫草等用量。每日1剂，水煎口服。结果：所用病例在移植过程中均无出现严重感染及出血，平均发热天数均小于5天， 1例并发肺炎，18例患者输血小板1-5个治疗量。无1例出现严重出血。

3 缩短无细胞期，促进造血和免疫重建

预处理干细胞回输后，进入无细胞期和免疫真空期，此阶段患者进入无菌层流室进行全环境保护，感染和出血是决定患者移植过程顺利与否的关键，由于致死量的放化疗预处理，大多患者要经过15天左右的无细胞期，此期是患者的高危阶段，因此常规予患者粒细胞集落刺激生长因子(G-CSF)，抗感染，成份输血，等待种植的干细胞尽快增殖，恢复造血和免疫。此阶段由于大剂量放化疗戕伐正气，气血两虚，症状表现为：面色光白，乏力，食欲差，低热，或有紫癜和出血，舌淡，苔薄白或薄黄，脉细弱。辨证为气血两虚，治则以双补气血，补肾固元。方药：红参9g，怀山药15g，当归15g，鸡血藤15g，黄精20g，菟丝子15g，枸杞子15g，女贞子15g，紫河车粉6g，白芍20g，生熟地10g，阿胶10g，砂仁10g，焦三仙10g，陈皮10g，炙甘草5g。每日1剂，水煎口服。

预处理后无细胞期持续时间（从WBC<1.0×10⁹/L，Plate<20×10⁹/L算起）：WBC平均10天； Plate平均3天。

骨髓造血重建时间（从干细胞回输0天算起，WBC>2.0×10⁹/L,Plate>20×10⁹/L）：WBC平均14天；Plate平均14天；

并发症：14例病人在移植过程中有发热（在控制感染的情况下平均发热5天），从预处理结束进入层流室到出仓，所有病人均未出现出血膀胱炎及出血等严重并发症，过程顺利。

4 病案举例

吴某，男，24岁，急性粒细胞白血病微分化型（AML-M0）。患者于2003年3月因乏力、心慌、苍白、低热到外院就诊，经血象、骨髓象、免疫分型检查，诊断为急性非淋巴细胞白血病-M₀。在外院给予DA方案2疗程，达部分缓解（5月8日骨髓象原粒占12%，PR），于2003年5月19日为求自体造血干细胞移植入我院。入院查体，神志清，精神欠佳，毛发稀，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，周身浅表淋巴结未触及，心肺听诊无异常，肝脾肋下未触及。免疫学分型：CD2=20.4%，CD7=95.5%，CD3=15.6%，CD4=23.7%,CD10=0.7%，CD19=1.9%，CD13=17.6%，CDE33=22.1%，CD34=57.7% ，CD117=18.3% ,HLA-DR=18.3% ,CED20=2.0%。5月19日开始巩固化疗，选用2个疗程HAC方案、1个疗程HD-Ara-C、1次HD-MTX 预防脑白。第2疗程巩固后出现严重肠道感染、霉菌性肺炎，经泰能、丁氨卡那、左氧氟沙星、丙球、G-CSF（粒细胞刺激因子）、氟康唑、头孢他啶、万古霉素等治疗，并发症痊愈。3次巩固化疗期间，做全身体检，清除感染灶，预防病毒感染及卡氏肺囊虫感染。更昔洛韦350mg/天，7天；CoSMZ 2片，每天2次，5天。自体造血干细胞动员和采集：自体周围血干细胞动员：G-CSF 300μg 皮下注射，每日1次，3～5天，用细胞分离机采集单个核细胞数达到>3×10⁸/kg，-80℃冻存。采集后进行干细胞净化处理。预处理方案：马利兰 4mg/kg，3天；环磷酰胺50mg/kg，2天；阿糖胞苷2g/天，1天；卡氮芥（BCNU）250mg，1天。预处理结束12小时开始干细胞回输。

中药治疗：预处理期开始服药, 以清解泻浊，芳香和胃；干细胞回输后，分别以清热解毒，凉血止血和双补气血，补肾固元(方药如上所述)。患者整个移植过程顺利。未并发严重感染和出血等并发症。于移植后25天三系均基本恢复正常，出仓。

6 讨论

ASCT是恶性血液病的主要治疗手段之一，在致死量的放化疗预处理后，骨髓造血功能和免疫功能几乎清扫贻尽，在自体干细胞保护之下，即干细胞回输后，重建造血和免疫功能，尽可能彻底清除残留瘤细胞的同时尽快恢复造血和免疫是自体干细胞移植治疗的目的。当预处理结束、干细胞回输后，身体处于无细胞期或免疫真空期，容易出现严重感染、出血及由大剂量化疗药量引起的脏器功能损害等并发症，尽快恢复造血功能和免疫功能，减少并发症是影响干细胞移植成功的关键。随着生物技术的进展，新一代抗生素、粒细胞集落刺激生长因子及成份输血的应用，使移植过程中的感染、出血等引起的死亡率大幅降低，移植成功率大幅上升。但尽管如此，移植过程中仍有较高的感染和出血等致命的并发症发生率。因此，如何进一步降低并发症和死亡率，是目前血液病移植过程中面临的问题。我们在干细胞移植过程中，在中医理论指导下，在预处理期以：清解泻浊，芳香和胃。减轻胃肠道反应；在无细胞期以清热解毒，凉血止血防治感染和出血；在无细细胞期和免疫真空期，则双补气血，补肾固元，以促进骨髓造血功能的恢复和免疫功能的重建。从疗效观察可以看出，无细胞期持续的时间：白细胞平均10天；血小板平均只有3天；而恢复造血时间：白细胞14天，血小板14天，而且所用病例移植过程中均未发生严重并发症。异基因干细胞2例病人均出现GVHD，其中1例慢粒病人出现3级GVHD，出现肝炎及腹泻，并发肺部感染，1例单细胞白血病出现1级GVHD。由于异基因移植病例较少，中药对防治GVHD未能观察出明显疗效，需要进一步观察。

在干细胞移植过程中应用中药治疗是个新课题，从我们初步观察结果来看，可明显缩短无细胞期，加快造血重建和免疫重建，减少了并发症发生的风险，减少对粒细胞刺激生长因子、高档抗生素、血小板输注、红细胞输注的依赖和应用，有较大的临床意义。