原发性肝癌肝移植病人的选择及手术指征

<1 > 病人的选择

1 一般选择

患者无其他有效的治疗手段，无肝移植绝对禁忌症，主观上接受肝移植且能配合术后治疗，客观上具备肝移植手术产生的治疗费用。

2 入组标准

肝移植术是符合移植标准的肝癌患者的最佳治疗手段之一。首先，手术移除了肿瘤本身及其在肝内的微转移灶。其次，它也从根本上治愈了肝硬化这一导致肝脏失代偿和肝癌切除术后肿瘤复发的潜在病因。第三，肝移植使得整个病变肝脏能够用于病理学检查，而这能提供更加精确的肝癌病理分期。

利用世界上广泛采取的Milan标准(1)和UCSF标准(2)（University College of San Francisco）,肝移植治疗肝癌可取得较好的疗效。多中心研究报道肝移植治疗HCC的5年生存率至少是70%，而肝硬化肝癌患者的手术切除5年生存率大约只有26%。无血管浸润，单发，肿瘤直径小于5cm且分化较好的肝癌患者实行肝移植术后具有较高生存率。更有研究报道单个肿瘤直径小于6.5cm、不多于3个病灶（最大者直径小于4.5cm）以及所有肿瘤结节之和小于8cm的HCC患者肝移植治疗1年和5年后的生存率是90%和72%。但西方(3)一些早期研究结果显示进展/晚期肝癌的肝移植效果不佳，肿瘤血管浸润被认为是最重要的预后不佳预测因子，然而目前还没有能准确显示肝癌血管浸润的影像技术。因此肝移植术前评估依然需要考虑肿瘤的数目和大小，有证据显示它们和肝癌血管浸润呈正相关。

放宽HCC患者的肝移植标准正在尝试之中，一些移植中心通过区域治疗手段来使“肿瘤降级”进而使患者获得移植机会，但这种处理会否导致移植后肿瘤复发尚存争议。一项研究报道30例HCC患者通过这种处理有21个（70%）病人可以成功“降级”进入UCSF标准，16人(53%)接受肝移植治疗后16个月(中位平均数)没有出现肝癌复发(4)。区域治疗后的供肝等待时间是移植后肿瘤复发的最好预测因子，故临床上要尽量缩短这种病人的等待时间以减少肿瘤复发。尽管如此，由于供体缺乏使得不是每个HCC患者都能获得肝移植机会，术者仍需要严格把握受体标准。即便肝癌患者肝移植适应症可放宽，供体和临床数据的缺乏又使得新标准制定成为一个争议话题。适应症拓宽的一个可能结果就是进展期肝癌患者可能会中途退出治疗而使得患者的术后生存率降低。使用新辅助疗法如PEI、RF、TACE或能控制肝癌进展以避免肝癌患者在等待供肝的过程中失去移植机会，实际上，大约有50%的HCC患者等待超过一年后失去移植机会。许多移植中心已经把增加供体来源和控制肝癌进展作为首要任务。美国网上器官共享系统可使一些肝癌患者避免中途退出而及时获得移植。Mazzaferr及其同事建立了一个新的预后评估系统“up-to-seven”并借此拓宽Milan标准来选择哪些具有较大移植后生存几率的肝癌患者(所谓的“up-to-seven”是肿瘤的最大直径（cm）加上肿瘤的数目的和最大是7),满足条件的患者如没有微管浸润则5年生存率为71.2%接近Milan标准。

综上，最终的治疗抉择不应拘泥于教科书而应该对每一个病例进行具体分析并综合移植人员的经验。

附：肝移植的国外国内标准

原发性肝癌是最多见的原发性肝脏恶性肿瘤，是早期肝脏移植的主要适应症。目前国外通行的肝癌肝移植标准分别有Milan标准、UCSF标准、Pittsburgh标准等，其中Milan标准应用较为广泛，它认为肝癌病人肿瘤直径超过5cm就不能进行手术：单个肿瘤直径≤5 cm;多发肿瘤少于3个,最大直径≤3 cm。

我国“复旦标准”规定肝癌病人的肝移植标准为：单发肿瘤直径≤9厘米，或多发肿瘤≤3个，且最大直径≤5厘米，全部肿瘤直径总和≤9厘米，无大血管转移、淋巴结转移及肝外转移。

“杭州标准”则认为，肝癌移植受者应符合以下条件：累计肿瘤直径≤8厘米，或累计肿瘤直径＞8厘米，但术前血清甲肝蛋白≤400ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化。相比较Milan和Pittsburgh标准，我国肝移植标准显著扩大了肝癌肝移植的适应症范围。

<2> 肝移植禁忌症及术前评估

为达到增加患者生活质量和生存机会的目标，肝移植候选人必须是疾病严重到非移植治疗不可才行，如果不是的话他们有可能不能耐受手术且移植本身也会增加患者死亡机会。所有的移植候选者都必须经过严格的医疗评估来排除哪些没必要行移植的病人。外科技术进步以及移植相关护理的改善使得肝移植的适应症增多而绝对和相对禁忌症减少(表一)。几乎所有移植中心都有自己的排除标准或禁忌症，它们可被分为心理社会、医学以及技术性等标准。

肝移植的绝对禁忌症

精神性药物滥用

社会帮助不足，严重心理障碍，精神状态不好或潜在的会严重影响围移植和移植后的治疗

不稳定，正在活动的心肺疾病

有症状的缺血性心脏病

严重的肺动脉高压

活动的且不能治愈的肝外恶性疾病

非肝脏的恶性肿瘤

HCC肝周侵袭和远处转移

活动的不能控制的脓毒血症

HIV活动期、AIDS来源的疾病以及HIV对高效抗逆转录病毒治疗无效

解剖变异或大量血栓形成使移植无法进行

数据来源于：Everson GT, Membreno FE. Liver transplantation: indication, contraindications and results. In: Rod_es J, Benhamou JP, Blei A, et al, editors. Textbook of hepatology: from basic science to clinical practice. 3rd edition. Oxford: Blackwell Publishing; 2007. p. 1984–95.

Psychosocial

肝移植要求所有候选者能够适应移植后的医疗护理并拥有足够的家庭社会帮助，如此能增加移植的成功率，病人如不满足上述条件就不能等待肝移植。正在使用酒精和精神性药物包括吸烟被认为是肝移植的绝对禁忌症10。病人曾有成瘾行为必须接受精神心理辅导，且能证明至少3至6个月不接触酒精、违禁药品以及某些医疗中心所要求的烟草。大多数移植中心对病人进行随机血清和尿液药物抽查以确保他们能遵医嘱，病人常被告知如重新接触酒精等可能会失去移植候选资格。

年龄 Age

移植对患者年龄无特殊要求，只要认为他们能够耐受。但绝大多数移植中心一般不会为年龄大于65岁的患者进行移植，因有证据显示该年龄组（>65岁）的术后生存率低于<65岁组。

心血管疾病 Cardiovascular disease

美国的大多数移植候选病人都有心血管疾病历史，故其产生的问题日益增多。2.5%-27%的移植候选患者都有潜在的冠脉疾病CAD。患者如有活动CAD、严重的收缩期功能障碍、晚期心肌病、严重的肺动脉高压以及严重瓣膜性心脏病不能接受肝移植。高危患者如年龄大于50岁、正在吸烟以及罹患糖尿病需根据移植中心具体要求来进行细致的心血管评分。

肺疾病 Pulmonary disease

肝移植的绝对肺相关禁忌症包括严重的或需要吸氧的慢性阻塞性肺疾病、晚期肺纤维化以及存在严重肺动脉高压（平均肺动脉压力大于或等于50mmHg）。哮喘、肝性胸水以及肺部感染等移植前可以控制的疾病可认为是移植的相对禁忌症1。同样，活动的肺结核患者移植前和移植后一年都需要接受抗结核治疗。肝硬化患者容易高发两个特定的肺病变：肝肺综合症HPS和原发性肺动脉高压。

HPS三联征包括终末期肝病、动脉脱氧以及弥散性肺血管扩张，它出现于1%-2%的肝硬化患者，但近年HPS在特定情况下可被认为是肝移植的适应症；严重缺氧的患者围手术期死亡率明显升高。美国肝脏病研究联合会(AASLD)的最新指南推荐罹患严重HPS的肝硬化患者需要尽快接受医疗处理和移植评估以改善他们的预后10。

晚期肝硬化患者肺动脉高压的发生率为2%-4%，不严重者是可以接受移植的。近年来新的用药方式（口服、吸入以及注射）可用以降低肺压力并为肝移植提供一个“手术窗口期”。尽管这样，无法控制的严重原发性肺动脉高压是移植的绝对禁忌症。

肾脏疾病 Kidney disease

急慢性肾脏疾病并不是肝移植的绝对禁忌但却是预后不佳的危险因子。之前有肾脏疾病的患者手术后透析率升高且长期生存率下降。患者如同时罹患慢性肾脏疾病和终末期肝疾病可考虑行肝肾联合移植。

肝肾综合症（HRS），尤其是快速进展型（I 型），是晚期肝硬化腹水患者特异性的，其移植后预后不佳。对这些病人行肝移植能逆转肾衰竭和改善生存，故目前推荐及时行对症治疗和肝移植评估。血管活性物质如特利加压素可减少患者因HRS而早期透析和移植后死亡。

肥胖 Obesity

等待移植的病人常常体重超标或肥胖，而在美国这个趋势会更加显著。然而，肝移植受者如BMI指数>35kg/m²其5年生存率明显低于非肥胖者，这在BMI指数>40kg/m²的患者中更加显著，因为他们的一期移植肝衰竭几率升高且术后30天、1年和2年生存率降低72。基于此，AASLD指南推荐病态肥胖为肝移植的一个绝对禁忌症。

糖尿病 Diabetes mellitus

大约15%的等待移植病人患有糖尿病，移植前病人需得到充分的代谢控制且无糖尿病的并存病。最近的研究结果显示，糖尿病受者的1和5年术后生存率明显差于非糖尿病者（67.5%vs90%,61%vs77%），受者的死亡多与CAD、脑血管疾病和脓毒症有关。

感染性疾病 Infectious disease

活动性肺炎和不能控制的败血症是肝移植的绝对禁忌症，其他感染如菌血症，骨髓炎，真菌感染，脓胞疮都应在术前得到良好控制。值得注意的是，自发性腹膜炎病人在移植前需接受至少48小时抗菌治疗，并确保感染在移植前得到根治。

高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的问世在很大程度上改变了HIV感染和获得性免疫缺陷综合症的自然进程，HIV患者的生命因此延长但也出现了一系列与之前不同的并存病。近年来，慢性HCV和肝硬化成为这类患者的主要致死原因。基于此，美国和欧洲的一些移植中心尝试为一些HIV患者行肝移植，患者的短期和中期手术结果和非HIV患者类似。尽管这样，美国绝大多数移植中心仍把HIV感染认为是绝对禁忌症。

恶性肿瘤 Malignancies

活动性的肝外恶性肿瘤（非黑色素性皮肤癌和特定的转移性神经内分泌肿瘤除外）仍然是移植的绝对禁忌症。一般来说，移植后的病人因接受免疫抑制治疗常会面临肿瘤复发。并存血液或固体肿瘤的患者无明确移植指南，但一般认为至少移植前2年患者应该被治愈。对于黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌来说，至少应在移植前5年治愈。

外科技术改良以及影像技术进步使得移植的外科或技术性绝对禁忌症减少。门静脉血栓形成虽不是绝对禁忌症，但它仍会造成移植后供肝功能不良和围手术期患者死亡，尤其是门静脉系统完全闭塞或萎缩。作为移植前评估的一部分，所有病人都需要经过CT或MRI检查明确门静脉系统情况以及肝动脉有无妨碍血管吻合的解剖变异。

<3>最佳移植时机

患者一旦发生肝硬化（不管什么原因），就会发生肝功失代偿如肝性脑病、腹水、自发性细菌性腹膜炎、HRS和HCC并因此成为肝移植对象，它是目前唯一能延长患者生命的治疗措施否则病人的预后会很差。患者一旦发生上述并发症其死亡几率就会明显高于没有发生并发症的肝硬化患者。

因绝大多数肝硬化病人都是在社区医院治疗，医务人员必须清楚肝移植的常见并发症并知道在最佳时机将患者转至移植中心。一般来说宜早不宜迟，因这样移植中心可有充足时间来评估患者是否能接受移植治疗并可更好地治疗肝硬化并发症。移植中心和内科医生需要协同起来改善患者在移植前后治疗情况。

一般认为，患者在所有治疗方案无效如不行移植生存机会将变差的时候应该进入移植中心等待移植。美国和欧洲肝移植会议专家一致推荐指南已经出版，它为内科医生治疗移植病人提供了临床指导。美国的AASLD联合会认为，当肝硬化患者的Child-Turcotte-Pugh评分大于或等于7或终末期肝病Model for End-stage Liver Disease (MELD)评分大于等于10或发生了第一个主要并发症（腹水、静脉曲张破裂出血或肝性脑病）时应该进入移植中心。同样，不符合上述标准的特定情况如患者发生早期HCC或PBC以及生活质量受到明显影响时患者也应该进入移植中心(5)。

Child-Turcotte-Pugh评分

指标	1分	2分	3分
肝性脑病	无	1-2级	3到4级
肝性腹水	无	少量	大量
胆红素（mg/dl）	1-2	2-3	>3
原发性胆汁性肝硬变(PBC)	1-4	4-10	>10
白蛋白（g/dl）	>3.5	2.8-3.5	<2.8
凝血酶原（延长秒数）	1-4	4-6	>6
或INR	<1.7	1.7-2.3	>2.3

Class A(5-6分)；Class B（7-9分）；Class C（≥10分）