原发性肝癌

2022年我国原发性肝癌发病率全国第5，死亡率全国第2。（第1页）①CT和MR部分：进一步强调了Gd-EOB-DTPA增强MRI（普美显MRI）在早期肝癌、小肝癌诊断中的重要作用。新增定义：直径≤1.0cm的肝癌定义为亚厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根据文献报道，scHCC局部切除术后5年生存率为98.5%，明显高于直径1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率为89.5%）。推荐使用Gd-EOB-DTPA增强MRI来诊断scHCC。（第12页）②肝癌血液分子标志物更新：相比于上一版本，异常凝血酶原与基于7个microRNA组合的检测试剂盒的地位得到了提高，在全文中更频繁与AFP一起被提及。（第15-16页）③肝癌诊断路线图新增路径：在肝癌高危人群、至少每6个月进行1次超声显像及血清AFP检测的前提下，发现肝内直径≤1cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影3种检查中至少1项检查以及Gd-EOB-DTPA增强MRI检查同时显示“快进快出”的肝癌典型特征，则可以做出肝癌的临床诊断；若不符合上述要求，可以进行每2～3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时进行肝病灶穿刺活检。其余对发现肝内1-2cm结节、＞2cm结节、AFP持续升高的肝癌高危人群诊断路径相比上版本都做出了一些改进。（第29-31页）肝癌CNLC分期较上版本无变化。（第32-34页）①治疗路线选择：CNLCIIIa期的首选治疗从“TACE”更新成了“TACE/+系统抗肿瘤治疗”，也就是说可以首选TACE，也可以TACE联合系统治疗。其他分期治疗选择无变化。（第34页）②新增外科术后随访标准：肝癌术后1～2个月患者需复诊1次，之后需每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤学标志物的改变，2年后可适当延长至3～6个月，持续时间建议终身随访。目前证据不支持更频繁的随访对生存的益处。（第37-38页）③肝癌转化治疗：主要指不适合手术切除肝癌患者剩余肝体积的转化以及肿瘤学转化（降期）。指南对这两部分内容都做了一部分的更新。在肿瘤转化中，指南提出局部治疗TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率。对于肿瘤负荷较大或合并门脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌患者，多项临床研究显示HAIC治疗具有较高的客观缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率。HAIC联合TACE、放疗、靶向药物和/或免疫治疗可能进一步提高转化的成功率。（第45页）④肝癌新辅助治疗的定义更新：新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶、降低术后复发转移率、延长生存期。术前评估的高危复发转移因素包括：血管侵犯、单发肿瘤直径＞5cm、多发肿瘤、邻近脏器受累、术前AFP水平较高、术前血清HBVDNA高载量等。（第46页）⑤肝癌辅助治疗：新增术后评估高危复发转移因素：肿瘤破裂、肿瘤直径＞5cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织分化EdmondsonⅢ～Ⅳ级等。对于具有术后高危复发转移风险的患者，目前尚无国际标准的辅助治疗方案。对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。新增举例：采用氟尿嘧啶/奥沙利铂/亚叶酸钙（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌患者复发转移，改善生存。IMbrave050研究结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体可以减少28%的术后复发转移风险。（第47-48页）⑥肝移植新增：新指南认为局部治疗在肝癌肝移植的降期治疗或桥节治疗中有重要作用。（第52页）⑦新增冷冻消融的介绍：CRA治疗途径与RFA和MWA相同，可经皮、经腹腔镜或开腹直视下完成。CRA治疗≤2cm肝癌效果与MWA、RFA治疗手段相似。（第57页）⑧消融后辅助治疗：新增IMbrave050研究结果，在以治愈为目的的手术切除或消融后具有术后高危复发转移风险的肝癌患者中，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体与主动监测相比，提高了无复发生存率。此项研究中，消融后高危复发转移风险的标准定义为：单个肿瘤且最大肿瘤直径＞2cm且≤5cm或多发肿瘤≤4个且最大肿瘤直径≤5cm。（第60页）⑨血管介入部分：将上一版“经动脉化疗栓塞”篇幅改成了“经动脉介入治疗”，依然是主要介绍TACE，但新增了HAIC的展开描述以及TARE的名词解释。（第61-62页）⑩TACE新增：1.强调规范的动脉造影。2.cTACE与DEB-TACE治疗的总体疗效无显著差异，但肿瘤的客观有效率方面DEB-TACE具有一定的优势。3.治疗前确定个体化的TACE治疗目标至关重要。对于局限于肝段或直径＜5cm的肝癌，应使肿瘤完全去血管化和/或周边门静脉小分支显影，达到肝动脉和门静脉双重栓塞效果。对于巨块型肝癌需结合患者的肝功能、体能状态、门静脉通畅等情况，尽量使肿瘤去血管化。对于肿瘤累及全肝且肿瘤负荷较高的患者，可采用分次TACE治疗，先处理负荷较高肝叶的肿瘤，待2～4周患者肝功能恢复后再处理剩余肿瘤，以减少患者肝功能损伤，提高TACE治疗的安全性。（第66页）⑪TACE联合治疗：TACE联合消融治疗、TACE联合外放射治疗、TACE联合手术治疗、TACE联合HAIC治疗、TACE联合系统治疗都有较多新增描述。（第68-71页）⑫新增HAIC介绍：HAIC作为一种经动脉介入治疗方式，目前尚未形成统一治疗技术标准。近年来，我国学者采用mFOLFOX为基础的灌注方案使晚期肝癌患者HAIC疗效得以提高。研究表明，mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌患者，疗效优于索拉非尼治疗；另外对肝癌伴门静脉癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC联合索拉非尼治疗疗效优于单用索拉非尼治疗。（第71页）⑬一线系统治疗：新增甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体（双艾）、替雷利珠单抗。一线系统抗肿瘤治疗方案可以优先选择阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物或甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体。多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单克隆抗体、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系统化疗仍然用于肝癌的一线治疗。一线系统治疗进展方面重点提及HIMALAYA研究：度伐利尤单抗（PD-L1）+替西木单抗(CTLA-4)(STRIDE方案，双免联合方案)，该方案在美国FDA、欧盟、日本批准用于不可切除肝癌的治疗，优势是不增加门静脉高压导致的出血风险，在我国未获批。（第80-83页，第95页）⑭二线系统治疗：新增雷莫西尤单抗（抗VEGFR2）、帕博利珠单抗。目前二线系统治疗方案获批是基于一线索拉菲尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的III期临床研究，在我国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠单克隆抗体、雷莫西尤单克隆抗体（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠单克隆抗体和替雷利珠单克隆抗体。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的患者，二线治疗方案选择可根据疾病进展方式和具体一线方案不同，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗的药物。（第84-85页，第95-96页）⑮对最近6个月发生胃肠出血和内镜检查提示高危静脉曲张的病人，在使用贝伐单抗前要充分治疗食管胃底静脉曲张，或换其他治疗。系统抗肿瘤治疗对于中重度肝功能不全患者（Child-Pugh评分7以上）的研究数据有限，此类患者需在医师指导下谨慎使用，并严密监测肝功能。（第87页）⑯经动脉治疗进展：尽管目前普遍认为TACE疗效优于HAIC，但有一项针对不伴血管浸润或肝外转移的不可切除大肝癌患者的随机对照研究显示mFOLFOX-HAIC疗效优于TACE。新增许多项TACE联合系统治疗的研究描述。（第105-109页，附录5）⑰新增对TARE治疗进展的描述：尽管TARE是肝癌患者有效的血管内介入治疗方法，已经在国外临床应用了20余年，但国内目前仍未获批用于原发性肝癌患者的治疗，也缺乏中国肝癌患者TARE的数据。期待90Y微球的获批和临床应用，为我国肝癌患者增加新的治疗方法。（第110-111页，附录6）感谢郑光磊师弟对于本公众号的支持，并细心准备本次材料。

原发性肝癌诊疗指南（2024年版）-国家卫计委武汉市第六医院肿瘤科简介-20240319原发性肝癌（PHC）外放射治疗/放疗（EBRT）的历史沿革——放疗敏感肿瘤肝癌放射治疗/放疗(RT)进入肝癌的诊疗规范-TOMO可以比拟质子治疗（PBT）效果肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放射治疗1例（女/61岁）原发性肝癌骨转移放疗-TOMO放疗1例（男/53岁）肝细胞癌综合治疗后8年进展-立体定向放疗/SBRT-TOMO放疗-来自-天门肝癌的治疗手段一、概述国家卫生健康委员会医政司委托中华医学会肿瘤学分会，联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国医师协会介入医师分会、中国医师协会外科医师分会和中华医学会超声医学分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》（以下简称指南），以更好地规范肝癌的诊疗行为，反映肝癌诊治的最新进展，提升肝癌患者的总体生存率，进一步推动落实并达成中国政府《“健康中国2030”规划纲要》中实现总体癌症5年生存率提高15%的目标。注：PS为患者体能状态；CNLC为中国肝癌分期；MDT为多学科诊疗团队；TACE为经导管动脉化疗栓塞术。系统抗肿瘤治疗包括一线治疗：阿替利珠单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体类似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠单克隆抗体、多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单克隆抗体、索拉非尼、FOLFOX4。二线治疗：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单克隆抗体（血清甲胎蛋白水平≥400μg/L）、帕博利珠单克隆抗体、卡瑞利珠单克隆抗体、替雷利珠单克隆抗体。二、治疗肝癌治疗的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，其常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗、中医药治疗等多种手段，各种治疗手段均存在其特有的优势和局限性，且适应证互有重叠。规范而准确的治疗决策应基于指南及高级别循证医学证据，同时也需兼顾各领域的最新进展及研究结果，而单一学科对其他领域治疗方法的知识更新可能存在局限性和滞后性，因此，肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队（multidisciplinaryteam，MDT）的沟通与合作，以确保为患者选择最适合的治疗决策，并不断推动肝癌治疗的进步。目前肝癌MDT的重要性与必要性已成为业界广泛共识，然而受实际条件的影响，不同地区和不同单位之间肝癌MDT的实施方式和水平仍存在较大差异。建议开展肝癌诊疗工作的各级医院将MDT管理纳入医疗质量管理体系，由医疗行政主管部门和指定的MDT负责人共同管理，以固定时间、固定地点、固定人员的多学科会诊模式开展，基层医院如因条件所限难以自行组织MDT，可通过“医联体”或者“远程医疗”等方式实施。随着国家癌症中心《中国肝癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》的公布和实施，将进一步推进全国肝癌诊疗的规范性与同质化。（一）外科治疗肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段（证据等级2，推荐A），主要包括肝切除术和肝移植。肝癌根治性切除标准（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界≥1cm；如切缘＜1cm，则切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI检查（必须有其中两项）未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标志物升高者，则要求术后2～3个月肿瘤标志物定量测定，其水平降至正常范围内。术后肿瘤标志物如AFP下降速度，可以早期预测手术切除的彻底性[147]。肝癌转化治疗中的肿瘤学转化A.局部治疗在肿瘤学转化中的应用TACE[181]、肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）[182]、放疗等局部治疗手段为初始不可切除肝癌患者创造手术切除机会，并且能够转化为生存获益（证据等级3，推荐B）。TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率[183,184]。对于肿瘤负荷较大或合并门脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌患者，多项临床研究显示HAIC治疗具有较高的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），部分患者经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率（证据等级3，推荐C）。HAIC联合TACE[185]、放疗[186]、靶向药物和/或免疫治疗可能进一步提高转化的成功率。B.系统抗肿瘤治疗在肿瘤学转化中的应用抗血管生成药物联合免疫治疗、靶向药物和/或联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段（证据等级4，推荐B）。单从系统抗肿瘤治疗方案选择的角度，需要鉴别无法行根治切除的原因、重视病因学的处理、在MDT框架下严格随访肿瘤缓解的持续时间和缓解深度，严密监测系统抗肿瘤治疗的毒性及对转化治疗手段的可能影响，积极探索转化治疗前后肿瘤免疫微环境的变化，积极开展高级别循证医学证据的大型临床研究，力争使患者最大程度获益。汇总：（1）肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段（2）完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。一般认为肝功能Child-PughA级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；FLR须占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多FLR。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。（3）肝脏储备功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首选治疗是手术切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，经MDT评估，部分患者仍有机会从手术切除中获益。（4）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术具有创伤小和术后恢复快等优点，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。（5）肝癌术后患者需每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤学标志物的改变，2年之后可适当延长至3～6个月，建议终身随访。（6）转化治疗指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的FLR转化、肿瘤学转化等。对于FLR不足的肝癌患者，在合适人群中采用ALPPS或PVE以短期内增加有功能的FLR；ALPPS较PVE具有更高的转化效率。系统抗肿瘤治疗和/或联合局部治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段。（7）新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶，降低术后复发率、延长生存期；但新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择适宜的治疗方案。（8）对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。（二）放射治疗（1）外放射治疗适应证①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如无手术切除或消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，可以考虑采用SBRT作为有效治疗手段（证据等级2，推荐B）；②CNLCⅡaⅡb期肝癌患者，TACE联合外放射治疗，可以改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好，可以适当采用[294,318，324-330]（证据等级2，推荐B）；③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴门静脉癌栓的肝癌行术前新辅助放射治疗[331]或术后辅助放射治疗，延长生存[145，332]（证据等级2，推荐B）；对于不能手术切除的，可行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，尤其TACE前放疗，可显著延长患者生存时间[294，329，330，333，334]（证据等级2，推荐B）；④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡转移灶者，可以行SBRT，延长生存时间；淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺等转移灶，外放射治疗可以减轻转移灶相关疼痛、梗阻或出血等症状，延长生存时间[295,335-337]（证据等级3，推荐B）；⑤放疗可与手术联合，能改善部分肝癌患者生存。外放射治疗可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗[338,339]（证据等级2，推荐B）；与可切除门静脉癌栓的肝癌类似，部分中央型肝癌（指紧邻肝门，距离主要的血管结构＜1cm的肝癌，其通常位于CouinaudI、IV、V、VIII段，或者位于中央段的交界处）可行术前新辅助放疗，其疗效较好且患者耐受性佳[340]；放射治疗可联合介入或免疫检查点抑制剂治疗[300]，使部分无法手术切除的肝癌患者，在肿瘤缩小或降期后转化为手术切除[295,320]（证据等级3，推荐B）；肝癌术后病理提示有MVI者、肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘者，术后辅助放射治疗可以减少病灶局部复发或远处转移延长患者无瘤生存期[341-344]（证据等级2，推荐B）；⑥放疗可与分子靶向类、免疫检查点抑制剂联合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良预后因素的患者，放射治疗前、后使用索拉非尼[345]等分子靶向药可能延长生存时间[346-348]，但同步使用这类药物须谨慎[349,350]；免疫检查点抑制剂联合SBRT治疗肝癌，有研究结果提示可能起到相互协同增效的作用[351-355]（证据等级3，推荐C）。（2）外放射治疗禁忌证肝癌患者如肝内病灶弥散分布，或CNLCⅣ期者，不建议行外放射治疗。（3）外放射治疗实施原则与要点肝癌外放射治疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量，周围正常组织耐受剂量，以及所采用的放射治疗技术。肝癌外放射治疗实施要点为：①放射治疗计划制定时，肝内病灶在增强CT中定义，必要时参考MRI影像等多种影像资料，可以利用正常肝组织的增生能力，放射治疗时保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝组织获得增生。②肝癌照射剂量，与患者生存时间及局部控制率密切相关，基本取决于周边正常组织的耐受剂量[186,356]。肝癌照射剂量：SBRT一般推荐≥45～60Gy/3～10分次（fraction，Fx）[357]、放射治疗生物等效剂量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可获得较好的放疗效果[317]；常规分割放射治疗为50～75Gy；新辅助放射治疗门静脉癌栓的剂量可以为3Gy×6Fx[145]。具有图像引导放射治疗（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技术条件者，部分肝内病灶、癌栓或肝外淋巴结、肺、骨等转移灶可行低分割放射治疗者尽量采用低分割放疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间、疗效不受影响甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治疗，可以利用模型计算BED，有HBV感染患者的肝细胞α/β比值取8Gy，肿瘤细胞α/β比值取10～15Gy，作为剂量换算参考[186,295,361]。③正常组织耐受剂量需考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏－肿瘤）体积[362]、胃肠道淤血和凝血功能状况等（附录7）；④肝癌放射治疗技术：建议采用三维适形或调强放射治疗、IGRT或SBRT等技术。IGRT优于非IGRT技术[356]，螺旋断层放射治疗适合多发病灶的肝癌患者。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放射治疗过程中运动和形变的主要原因，目前可以采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术以及腹部加压结合4D-CT确定内靶区技术等[363]。⑤目前尚缺乏较高级别的临床证据以支持肝癌患者质子放射治疗的生存率优于光子放射治疗[318]。（4）放疗疗效评估肝癌放疗的疗效可以参考EASL或mRECIST标准进行评价[318]。增强CT和/或动态增强MRI扫描常用来评价肝癌放疗后疗效。放疗后早期（3周～3个月）肿瘤多为凝固坏死，缩小缓慢，疗效评价多为稳定[364]；放疗后期（约3～6个月后），肿瘤坏死被逐渐吸收表现为肿瘤明显缩小，可平均缩小36%以上，肿瘤动脉期强化显著降低或不强化[365]。（4）内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法放疗疗效评估肝癌放疗的疗效可以参考EASL或mRECIST标准进行评价[318]。增强CT和/或动态增强MRI扫描常用来评价肝癌放疗后疗效。放疗后早期（3周～3个月）肿瘤多为凝固坏死，缩小缓慢，疗效评价多为稳定[364]；放疗后期（约3～6个月后），肿瘤坏死被逐渐吸收表现为肿瘤明显缩小，可平均缩小36%以上，肿瘤动脉期强化显著降低或不强化[365]。外放射治疗主要并发症：放射性肝病（radiation-inducedliverdisease，RILD）是肝脏外放射治疗的剂量限制性并发症，分典型性和非典型性两种：①典型RILD：碱性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、无黄疸性腹腔积液、肝肿大；②非典型RILD：碱性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙转氨酶＞正常值上限或治疗前水平5倍、肝功能Child-Pugh评分下降≥2分，但是无肝大和腹腔积液。诊断RILD必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物性所致临床症状和肝功能损害[295,362]。临床影像学所见局灶放射性肝损伤是对应于肝脏受到较高剂量照射的区域，如在此基础上出现RILD相关临床症状体征、实验室指标异常，并需临床干预治疗，才可诊断放射性肝病。早期，局灶放射性肝损伤CT表现多为边界清楚肝内低密度区，MRI表现为T1加权成像低信号/T2加权成像高信号，T1加权成像增强动脉期强化下降[364]。晚期，增强CT或MRI均表现为病变区局部萎缩、动脉及延迟期呈不均质强化，该强化退出缓慢[366-368]，随访时需与局部复发或进展相鉴别[295，369]。指南参考：原发性肝癌诊疗指南（2024年版）

近年来，随着系统治疗方案在肝癌领域探索的逐步深入，靶向联合免疫药物的治疗方案已成为晚期肝癌一线治疗的重要模式之一。基于此，靶免联合方案在肝癌围术期治疗领域的探索同样如火如荼地开展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并为临床实践提供高级别循证证据，表明肝癌围术期治疗领域尚存较大空白亟待填补。本期将为大家分享“双艾”组合用于肝癌患者围手术期治疗的经典案例。病例一般情况介绍病历资料:患者男，36岁。主诉：体检发现肝占位两周。首次入院时间：2022年11月05日。现病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就诊当地医院，查CT提示肝内占位；进一步检查上腹部增强MRI：肝右前叶占位，8.55.8 cm，考虑恶性肿瘤。2022-10-28在上海某医院查血提示异常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0 mAU/mL ；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04µg/L；CA19910.1；上腹部增强MRI：肝右前叶占位，首先考虑肝恶性肿瘤。否认腹痛、腹胀、无恶心、呕吐，无发热、黄疸，无尿急、尿频及肉眼血尿，无胸闷、咳嗽及呼吸困难等不适。患者病程中，精神、食纳及睡眠可，大小便正常，体重无明显下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。辅助检查体格检查：无阳性体征。生化检查：影像学检查：胸部CT：两肺上叶微小炎性结节，随访。心脏超声：静息状态下超声心动图未见异常。超声弹性成像：显示肝右叶实质的弹性硬度测值平均为9.9kPa。下肢静脉彩超：下肢深静脉血流通畅。腹部MRI：肝右叶恶性肿瘤可能大（病灶大小约8.36.2cm）；病灶位于肝右前叶VIII段，肿瘤紧贴Glisson系统VIII段腹侧支及背侧支。结合患者腹痛表现，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。双肾小囊肿。腹盆腔CT：肝右叶占位，肝细胞癌机会大，门脉右支部分远端分支受压推移，建议MRI增强检查；门-腔静脉间隙及腹膜后稍大淋巴结；胆囊底部腺肌症机会大。盆腔CT未见明显异常。临床诊断1. 原发性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA级2. 慢性乙型病毒性肝炎治疗方案考量该患者确诊原发性肝癌，首选手术切除，综合考虑患者具有切除术后复发高危因素，包括肿瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾”）治疗2周期后手术，再用“双艾”辅助治疗以降低术后复发风险。治疗经过12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠单抗200mgivgtt，共2周期。治疗过程中未见药物相关不良反应。疗效评价1疗2周期治疗后复查：根据RECIST1.1标准，评效疾病稳定（SD），病灶出现部分坏死，表现为动脉期强化减弱；静脉期减退更为明显。治疗经过22023年1月5日，行肝右叶部分切除术（特殊肝段（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术中探查：腹腔无腹水，肝脏轻度硬化，肝脏周围粘连，肝右叶VIII段巨大肿瘤一枚，大小9.587cm，肿瘤与膈肌粘连，胆囊底部腺肌症形成，肝门淋巴结无肿大，门脉主干及分支无栓子。胃、肠、脾等腹腔其他器官未见异常。术后病理：1.（治疗后，肝VIII段）肝细胞癌，II级，伴大片出血坏死，少量炎症细胞浸润，多核巨细胞反应，符合治疗后改变，残留癌组织约占原瘤床30%；2.肝切缘未见癌累及；3.周围肝组织未见结节性肝硬化（G2S2）。免疫组化(N23-000412): 23S000476-004:AFP(-);ARG1(+); ARID1α(+); CD34(血窦丰富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(弥漫+);Hepa(+);Ki-67(40%阳性);P53{D07}(-,突变型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:网染(网状纤维稍增生)。维持治疗及随访患者术后恢复可，术后一月复查上腹部增强MRI提示肝内无复发转移，疗效评价（RECIST 1.1标准）：完全缓解（CR）。术后继续“双艾”辅助治疗，至末次随访2023年12月22日（术后一年），患者无复发迹象。疗效评价：无瘤生存(NED)。治疗期间肿瘤标志物变化AFP变化：PIVKA-II变化：诊疗历程病例小结本例患者因腹痛、发现肝占位两周入院，完善相关检查后确诊为原发性肝癌（CNLCIb期ChildA级），综合评估患者具有切除术后复发高危因素，遂采用“双艾新辅助治疗+手术+双艾辅助治疗”围术期综合管理方案。新辅助2周期后，病灶出现部分坏死，疗效评价SD，后行肝右叶部分切除术（特殊肝段切除（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术后患者恢复可，辅助治疗阶段继续采用“双艾”方案，期间多次复查提示肝内无复发转移，评效CR，用药期间安全性良好，未见药物相关不良反应，患者获益十分显著。借鉴与思考1、临床上，肝癌患者的手术治疗面临着可切除患者比例低和术后复发率高等困难。基于此现状，选择快速起效、疗效显著、安全耐受的围术期方案则至关重要。2、以“双艾”组合应用于肝癌围手术期治疗，有望实现缩瘤、降期、提高R0手术切除率及降低术后复发率，且安全性良好，对于可手术肝癌患者的结局改善具有重要意义。

原发性肝癌合并下腔静脉癌栓预后极差，尽管有部分合并下腔静脉癌栓的病人接受手术切除，大部分患者术后常发生肿瘤复发或肺转移，长期生存病例较少。近年来，随着靶向联合免疫治疗的进展，使得部分初始不可手术切除的肝癌合并下腔静脉癌栓的病人获得转化切除机会，并获得长期生存。此案例中患者肿瘤巨大（直径15cm），合并下腔静脉癌栓及肝门淋巴结转移，属于晚期肝癌。经过靶免联合治疗后，肿瘤获得明显的缓解，下腔静脉癌栓退缩，肝门淋巴结消失，随后接受的根治性手术。术后病理证实肿瘤完全坏死，属于病理完全缓解。患者术后恢复顺利，术后继续沿用原方案治疗。目前已无瘤生存近两年半，近期随访各项指标均正常，预计患者可获得长期生存。转化治疗是的初始不可手术切除的晚期肝癌患者获得手术切除机会，本案例的转化成功不仅得益于靶向联合免疫治疗的良好疗效，也依赖于外科手术技术的精准把握，特别是对全肝血流阻断、解剖性切除技术、精准断肝技术的熟练掌握和灵活应用，使得病人化险为夷、转危为安。时间：周三上午、周五上午地点：中山医院东院区16号楼2楼5号诊室（上海市徐汇区斜土路1609号）专长：肝肿瘤腹腔镜微创治疗；肝癌转化治疗；复杂肝癌的外科切除；肝门部胆管癌、肝内胆管癌的外科治疗及综合治疗。