原发性肝癌

近年来，随着系统治疗方案在肝癌领域探索的逐步深入，靶向联合免疫药物的治疗方案已成为晚期肝癌一线治疗的重要模式之一。基于此，靶免联合方案在肝癌围术期治疗领域的探索同样如火如荼地开展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并为临床实践提供高级别循证证据，表明肝癌围术期治疗领域尚存较大空白亟待填补。本期将为大家分享“双艾”组合用于肝癌患者围手术期治疗的经典案例。病例一般情况介绍病历资料:患者男，36岁。主诉：体检发现肝占位两周。首次入院时间：2022年11月05日。现病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就诊当地医院，查CT提示肝内占位；进一步检查上腹部增强MRI：肝右前叶占位，8.55.8 cm，考虑恶性肿瘤。2022-10-28在上海某医院查血提示异常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0 mAU/mL ；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04µg/L；CA19910.1；上腹部增强MRI：肝右前叶占位，首先考虑肝恶性肿瘤。否认腹痛、腹胀、无恶心、呕吐，无发热、黄疸，无尿急、尿频及肉眼血尿，无胸闷、咳嗽及呼吸困难等不适。患者病程中，精神、食纳及睡眠可，大小便正常，体重无明显下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。辅助检查体格检查：无阳性体征。生化检查：影像学检查：胸部CT：两肺上叶微小炎性结节，随访。心脏超声：静息状态下超声心动图未见异常。超声弹性成像：显示肝右叶实质的弹性硬度测值平均为9.9kPa。下肢静脉彩超：下肢深静脉血流通畅。腹部MRI：肝右叶恶性肿瘤可能大（病灶大小约8.36.2cm）；病灶位于肝右前叶VIII段，肿瘤紧贴Glisson系统VIII段腹侧支及背侧支。结合患者腹痛表现，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。双肾小囊肿。腹盆腔CT：肝右叶占位，肝细胞癌机会大，门脉右支部分远端分支受压推移，建议MRI增强检查；门-腔静脉间隙及腹膜后稍大淋巴结；胆囊底部腺肌症机会大。盆腔CT未见明显异常。临床诊断1. 原发性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA级2. 慢性乙型病毒性肝炎治疗方案考量该患者确诊原发性肝癌，首选手术切除，综合考虑患者具有切除术后复发高危因素，包括肿瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾”）治疗2周期后手术，再用“双艾”辅助治疗以降低术后复发风险。治疗经过12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠单抗200mgivgtt，共2周期。治疗过程中未见药物相关不良反应。疗效评价1疗2周期治疗后复查：根据RECIST1.1标准，评效疾病稳定（SD），病灶出现部分坏死，表现为动脉期强化减弱；静脉期减退更为明显。治疗经过22023年1月5日，行肝右叶部分切除术（特殊肝段（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术中探查：腹腔无腹水，肝脏轻度硬化，肝脏周围粘连，肝右叶VIII段巨大肿瘤一枚，大小9.587cm，肿瘤与膈肌粘连，胆囊底部腺肌症形成，肝门淋巴结无肿大，门脉主干及分支无栓子。胃、肠、脾等腹腔其他器官未见异常。术后病理：1.（治疗后，肝VIII段）肝细胞癌，II级，伴大片出血坏死，少量炎症细胞浸润，多核巨细胞反应，符合治疗后改变，残留癌组织约占原瘤床30%；2.肝切缘未见癌累及；3.周围肝组织未见结节性肝硬化（G2S2）。免疫组化(N23-000412): 23S000476-004:AFP(-);ARG1(+); ARID1α(+); CD34(血窦丰富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(弥漫+);Hepa(+);Ki-67(40%阳性);P53{D07}(-,突变型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:网染(网状纤维稍增生)。维持治疗及随访患者术后恢复可，术后一月复查上腹部增强MRI提示肝内无复发转移，疗效评价（RECIST 1.1标准）：完全缓解（CR）。术后继续“双艾”辅助治疗，至末次随访2023年12月22日（术后一年），患者无复发迹象。疗效评价：无瘤生存(NED)。治疗期间肿瘤标志物变化AFP变化：PIVKA-II变化：诊疗历程病例小结本例患者因腹痛、发现肝占位两周入院，完善相关检查后确诊为原发性肝癌（CNLCIb期ChildA级），综合评估患者具有切除术后复发高危因素，遂采用“双艾新辅助治疗+手术+双艾辅助治疗”围术期综合管理方案。新辅助2周期后，病灶出现部分坏死，疗效评价SD，后行肝右叶部分切除术（特殊肝段切除（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术后患者恢复可，辅助治疗阶段继续采用“双艾”方案，期间多次复查提示肝内无复发转移，评效CR，用药期间安全性良好，未见药物相关不良反应，患者获益十分显著。借鉴与思考1、临床上，肝癌患者的手术治疗面临着可切除患者比例低和术后复发率高等困难。基于此现状，选择快速起效、疗效显著、安全耐受的围术期方案则至关重要。2、以“双艾”组合应用于肝癌围手术期治疗，有望实现缩瘤、降期、提高R0手术切除率及降低术后复发率，且安全性良好，对于可手术肝癌患者的结局改善具有重要意义。

原发性肝癌合并下腔静脉癌栓预后极差，尽管有部分合并下腔静脉癌栓的病人接受手术切除，大部分患者术后常发生肿瘤复发或肺转移，长期生存病例较少。近年来，随着靶向联合免疫治疗的进展，使得部分初始不可手术切除的肝癌合并下腔静脉癌栓的病人获得转化切除机会，并获得长期生存。此案例中患者肿瘤巨大（直径15cm），合并下腔静脉癌栓及肝门淋巴结转移，属于晚期肝癌。经过靶免联合治疗后，肿瘤获得明显的缓解，下腔静脉癌栓退缩，肝门淋巴结消失，随后接受的根治性手术。术后病理证实肿瘤完全坏死，属于病理完全缓解。患者术后恢复顺利，术后继续沿用原方案治疗。目前已无瘤生存近两年半，近期随访各项指标均正常，预计患者可获得长期生存。转化治疗是的初始不可手术切除的晚期肝癌患者获得手术切除机会，本案例的转化成功不仅得益于靶向联合免疫治疗的良好疗效，也依赖于外科手术技术的精准把握，特别是对全肝血流阻断、解剖性切除技术、精准断肝技术的熟练掌握和灵活应用，使得病人化险为夷、转危为安。时间：周三上午、周五上午地点：中山医院东院区16号楼2楼5号诊室（上海市徐汇区斜土路1609号）专长：肝肿瘤腹腔镜微创治疗；肝癌转化治疗；复杂肝癌的外科切除；肝门部胆管癌、肝内胆管癌的外科治疗及综合治疗。

 原发性肝癌包括肝细胞癌、胆管细胞癌和混合型肝细胞癌－胆管癌。其中，肝细胞癌的发病率占比最高（75％～85％）。本文中的“肝癌”仅指肝细胞癌。2019年12月，国家卫健委发布《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［1］，指导我国肝癌的诊疗规范和研究方向。近两年来，肝癌领域的突破性研究成果和高质量的临床试验结果层出不穷，在凝结了最新的循证学证据和专家意见后，2022年1月国家卫健委再次更新并发布《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》［2］，并将名称由“规范”改为“指南”，现就新版指南的更新内容进行解读。1对肝癌的早期筛查和诊断更加精准全面对于肝癌患者的早期筛查和早期诊断是提高肝癌疗效的关键一步。既往规范中建议对肝癌的高危人群定期开展影像学和肿瘤标志物筛查，而在新版指南中，首次引入了一种适用于多种慢性肝病和各种族人群的肝癌风险预测模型———aMAP评分（age－male－AlBi－plateletsscore）［3］，该模型仅需要年龄、性别、白蛋白、总胆红素和血小板等5个指标即可计算出肝癌的患病风险评分（0～100分）。aMAP评分可便捷地将肝病人群分为肝癌低风险（0～50分）、中风险（50～60分）和高风险（60～100分）组，各组肝癌的年发生率分别为0～0.2％、0.4％～1％和1.6％～4％，有助于快速确定肝癌高风险人群。在肝癌早期诊断和疗效检测的过程中，血清甲胎蛋白（AFP）依然是最常用的指标。而对于AFP阴性患者，新版指南推荐使用GALAD模型及miRNA检测试剂盒等进行早期诊断，GALAD模型是基于年龄、性别、AFP、血清AFP异质体（AFP－L3）、异常凝血酶原Ⅱ（PIVKAⅡ）构建的预测模型，其在诊断早期肝癌的敏感度和特异度分别为85.6％和93.3％。miRNA试剂盒通过检测血清中7种miRNA的含量，实现了对早期AFP阴性肝癌患者的诊断，敏感度和特异度分别达77.7％和84.5％［4］，使对早期肝癌的筛查和诊断更加精准全面。在影像学方面，近年来在临床上广泛应用的钆塞酸二钠（gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepentaaceticacid，Gd－EOB－DTPA）增强MRI的意义同样得到肯定。肝癌在Gd－EOB－DTPAMRI中肝胆期低信号、动脉期强化和扩散受限等特征明显提高了直径＜1cm的小肝癌的诊断敏感度，尤其适用于有肝硬化背景的患者，同时亦有助于鉴别高度异型增生结节等癌前病变。此外，作为金标准的肝癌病理诊断内容也有更新。新版指南规范了胆管细胞癌的命名，并新增了CD10、CD34、热休克蛋白70等肝癌的免疫组化蛋白标志物，以从病理上达到对肝癌的精准诊断。2外科治疗仍是肝癌各种治疗方法中的基石在肝癌众多治疗方法中，外科治疗仍然是使患者获得长期生存的最重要的方法。在肝功能储备良好的Ⅰa～Ⅱa期早期肝癌患者中，手术切除仍然是首选治疗手段。即使对于复发性肝癌，手术切除的预后同样优于射频消融等其他治疗方式［5］。具有创伤小、术后恢复快等优势的腹腔镜和机器人手术技术的发展迅速，研究证实在选择合适的患者中其与开腹手术的疗效相当。在手术技术上，新版指南指出宽切缘（≥1cm）的效果优于窄切缘，解剖性切除的局部复发率低于非解剖型肝切除，尤其是对于伴有微血管浸润的患者［6］。而对于Ⅱb期以上的中晚期肝癌患者，手术切除虽不作为首选推荐，但仍然占据一席之地。新版指南首次提出“转化治疗”的概念，并使用很大篇幅进行阐述，即将原本不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，使中晚期患者有机会获得根治性切除和长期生存。新版指南建议，对于潜在可切除的肝癌，可采用多模式、高强度的抗肿瘤策略促其转化，同时兼顾治疗的安全性和生活质量。根据目的不同，转化治疗的方法可分为两大类，一是针对肿瘤本身的转化治疗，二是针对残肝体积不足的转化治疗。前者包括系统治疗、局部治疗等抗肿瘤策略，系统治疗与局部治疗联用有望获得更高的肿瘤缓解和肿瘤根治性切除率。而针对残肝体积不足的转化治疗手段包括经门静脉栓塞和联合肝脏分割和门静脉结扎的二步肝切除术等，可以诱导残7201李照，等.《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》解读余肝脏的增生。其中，门静脉结扎的二步肝切除术快速诱导余肝增生的能力强于经门静脉栓塞［7］。转化治疗理念的提出以及多种转化手段的发展，使得越来越多中晚期肝癌患者获得了根治性手术切除的机会。而对于肝癌的肝移植治疗，新版指南沿用USCF标准，但对肝癌肝移植的等待者作了特别说明，即受体可以申请早期肝癌特例评分，申请成功可以获得MELD评分22分（≥12岁肝移植等待者），每3个月进行特例评分续期。此外，新版指南首次提出了符合肝移植适应证的肝癌患者在等待供肝期间可接受桥接治疗，推荐通常用于肝癌姑息治疗的手段均可应用于桥接治疗中，包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、消融、立体定向放疗、系统抗肿瘤治疗等，以控制肿瘤进展，防止患者失去肝移植机会。对于部分肿瘤负荷超适应证患者，可以通过降期治疗将肿瘤负荷缩小，从而控制在适应证以内。有证据［8］表明，降期治疗成功后的肝癌患者，肝移植术后疗效预后优于非肝移植患者。3系统抗肿瘤治疗的突飞猛进带来肝癌治疗理念更新新版指南在系统抗肿瘤治疗方面有了较大的更新，主要得益于近年来免疫治疗、靶向治疗等创新药物的飞速发展，涌现出大量高质量的临床循证学证据。首先，在药物的选择上，一二线抗肿瘤治疗方案均有所扩展。一线治疗药物在原有的仑伐替尼、索拉非尼、FOLFOX4方案系统化疗外，新增阿替丽珠单抗联合贝伐单抗、信迪利单抗联合贝伐单抗类似物及多纳非尼等方案。三者均在大规模的随机对照临床试验中取得了优于老牌一线药物索拉非尼的临床效果。二线治疗药物则在瑞戈非尼的基础上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等。新入选药物的靶点包括程序性死亡受体1及其配体的免疫抑制剂（阿替丽珠单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗）、抗血管内皮生长因子的抗血管生成药物（贝伐单抗、阿帕替尼）以及多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（多纳非尼）。值得一提的是，新增药物除阿替丽珠单抗和贝伐单抗外均为国产药物，彰显了国产抗肿瘤创新药近年来的蓬勃发展。正是由于系统抗肿瘤治疗发展突飞猛进，带来了肝癌治疗理念上的更新。新版指南推荐对Ⅲa期肝癌，绝大多数患者不宜首选手术切除，而应以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选，通过系统抗肿瘤治疗联合其他局部治疗的方式可以实施转化后再行手术切除，并进一步延展到可手术切除患者围术期新辅助治疗领域中。新版指南指出，免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略用于可以手术切除肝癌的新辅助治疗，有望进一步提高手术疗效［9］；术后利用免疫治疗、靶向药物、免疫调节剂等策略也正在积极探索中［10］；而系统治疗的单独或联合应用亦是转化治疗的主要方式之一，不同的药物组合对肝脏组织和后续手术安全性的影响，需要更多的探索［11］。4局部治疗在肝癌围手术期治疗中扮演重要角色作为肝癌治疗中不可或缺的一种方法，局部治疗在肝癌的综合治疗中扮演了越来越重要的角色。首先，TACE的应用场景进一步拓宽，相比2019版规范，新版指南推荐将其用于具有高危复发因素（包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP未降至正常等）的肝癌切除术后患者的辅助治疗，初始不可切除肝癌患者的转化治疗，肝移植等候期患者的桥接治疗和肝癌自发破裂患者的Ⅰ期治疗，是肝癌围手术期治疗中的重要一环［12］。在TACE的技术上，新版指南提出了“精细TACE”的理念，其内涵包括使用微导管超选择性插管，术中使用锥形束CT技术作为辅助，个体化的选择栓塞材料和栓塞治疗终点等。通过精细化操作以减少肿瘤异质性所引起的疗效差异［13］，提出药物洗脱微球TACE（drug－elutingbeads－TACE，dTACE），并与常规TACE（conventional－TACE，cTACE）区分开来。dTACE是指采用加载化疗药物的药物洗脱微球为主的栓塞治疗，其优势在于既可以栓塞肝癌供血动脉使肿瘤缺血坏死，又可以作为化疗药物的载体，持续稳定释放药物，使肿瘤局部达到较高血药浓度。有证据表明，dTACE的客观有效率高于cTACE。在治疗理念上，新版指南指出TACE联合手术治疗、消融治疗、系统抗肿瘤治疗等手段时或能取得更好的疗效。除TACE外，肝动脉灌注化疗、放疗等其他局部治疗的效果同样值得期待，其中放疗被推荐可用于Ⅲa期合并门静脉癌栓患者围手术期的新辅助治疗和辅助治疗，以及不可切除肝癌患者的姑息治疗。5结语近年来，肝癌领域的基础和临床研究取得了许多突破性的进展，预测模型、液体活检等方法的开发助力了肝癌的早期诊断，而免疫治疗、靶向治疗等系统抗肿瘤方案的日新月异则使中晚期肝癌患者的治疗有了更多选择，部分中晚期患者甚至可以达到转化切除的根治性疗效。然而，仍然有许多新的挑战摆在面前，例如目前以靶向、免疫为基础的系统治疗疗效已遭遇瓶颈期，肝癌患者的生存获益边际效应减弱，迫切需要有突破性的全新治疗方法的出现。这需要各个学科和多中心的通力合作，在新版肝癌诊疗指南的指导下，努力开展有创新意义的基础研究和大规模高质量的多中心临床研究，进一步提高我国肝癌的诊治水平。