成功救治氯丙嗪致恶性综合征一例及其文献复习和体会

Neuroleptic malignant syndrome: a case report with the use of chlorpromazine

上海同济大学附属同济医院急诊内科

吴先正 潘菊萍 孙跃喜

Wu Xianzheng, Pan Juping, Sun Yuexi

Department of emergency medicine, TongJi Hospital, TongJi University

1.病例介绍

患者，女性，52岁，因“发热4天，伴全身发抖”于2007-5-28 20：30入急诊重症监护室。患者既往有精神分裂症病史20余年，长期服用氯丙嗪治疗，但近期由于症状控制不理想，于5月7日始家人自行加减量(初150mg/d)，至5月20日(650mg/d)发现症状明显好转，且生活能够自理，自行停药，于5月24日夜里出现持续高热、言语紊乱，四肢发抖，全身大汗，意识模糊，自行口服退热药、克感敏无效，于5月27日22：00来我院抢救室，查B超：脂肪肝，胆囊稍大，胆囊息肉。心电图：窦性心动过速：126次/分，肢导低电压趋势。胸片：两肺纹理增多。腹部平片：结肠肠管积气。头颅CT：未见明显异常。余辅助检查见(表1)，初步考虑：发热原因待查（感染可能性大），予以抗感染、退热、对症支持治疗，但无效。于5月28日入急诊重症监护室。查体：意识模糊、表情缄默，全身大汗，查体不配合，舌根后缀，张口呼吸，四肢呈强迫屈曲状，T：39.8^oC，P：134 次/分，R：24次/分，BP：140/85mmHg SPO₂：86%口唇微绀，口腔分泌物增多，烦燥，左下肺可闻及少许湿罗音，心率：134次/分律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音腹部饱满，肠鸣音：1次/分。神经查体：双眼上视，角弓反张状，颈强直，四肢肌张力高（++++），震颤，关节活动受限，病理征阴性。查血气分析：PaO₂：43mmHg，PaCO₂：46mmHg，pH7.45，BE-5mmol/L，余辅助检查见（表1）。考虑病情危重，病因不清，组织全院会诊，诊断为恶性综合征，立即停用抗精神病类药，给予呼吸机辅助呼吸、抗感染、营养支持、物理降温，等综合处理，考虑高热及肌强直较重，给予以多巴丝肼片62.5mg bid 鼻饲，8天后改成62.5mg qd po。于入院第4天体温下降，出汗停止，无震颤，入院第6天神志清楚，表情淡漠，无肌强直，可按指令睁眼示意，于第8天撤呼吸机，第18天痊愈出院,病程中无并发症。

表1

体征与检查	5.27	5.28	5.29	5.30	6.2	6.4	6.5	6.10
出汗 肌强直 *BPmmHg T：oC P：次/分 WBC*109/L GPT U/L GOT U/L LDH U/L CPK U/L 钾mmol/L 钠mmol/L 氯mmol/L	有 ++++ 120/80 40 126 12.0 115 186 3.5 160 118.8	有 ++++ - 39.8 134 14.29 93 119 3.9 153 113	有 +++ - 40.0 132 13.96 148 243 ＞1365 ＞1730 3.3 147 111.5	有 ++ - 39.5 112 3.2 145 104.9	无 + - 37.8 86 146 154 ＞1365 1520 5.5 138 100.1	无 + - 37.6 88 8.63 136 125 489 1746 4.1 134 98	无 + - 37.2 82 8.76 157 142 531 1952 4.2 135 97	无 + - 37.2 80 7.18 103 37 476 170 4.5 136 98

*BPmmHg：-表示血压变化不大，血压波动未达范围(SBP:30mmHg, DBP:15mmHg)

2.讨论：

恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome,NMS) 于1960年由法国精神病学Delay首次报道,NMS是由神经阻滞剂所致的一种少见的、严重的不良反应,其临床特征为严重肌强直、自主神经不稳定和意识改变^[1]。几乎所有抗精神病药物包括非典型抗精神病药物都能引起NMS，发病率约为0.02%-3.23%^[9]。其病死率高达20%～ 30%^[2]。NMS的确切病理机制尚未明了多数学者认为与纹状体并行的视丘下部多巴胺损耗、受体阻滞及功能低下有关^[3,4,5]，运用PET发现,抗精神病药物阻断D2受体的程度与发展为NMS有着密切关系,在NMS阶段,基底神经节的D2受体完全被阻断,当NMS消失后该阻断不明显^[6]。

有影响的NMS的诊断标准主要有四类^[7]，而该患者有精神分裂症病史，平素口服氯丙嗪，且发病前有随意加减量过程，其临床表现也符合Adityan jee(1988) 的诊断标准（表2），可以确诊。NMS主要的并发症^[4]：横文肌溶解症(病死率可高达50%^[4])、急性肾功能衰竭、急性呼吸衰竭（肺栓塞、吸入性肺炎）、癫痫发作、脑损害、心肌梗塞、DIC-弥散性血管内凝血、肝功能衰竭、大肠杆菌性筋膜炎、败血症。 表2

Adityanjee (1988) 的诊断标准	该患者的表现
①必须有下列4 个症状:
a 意识障碍，有多种形式包括
意识模糊、意识混浊、定向障碍、缄默症木僵、昏迷	神志模糊、表情缄默
*坐立不安和激越等精神状况是非特异性症状, 不能看作是意识障碍。
b 肌强直	角弓反张状，颈强直，四肢肌张力高，静止性震颤，
c 不明原因的高热:口温至少大于390C	T：39－40oC，
*少于24 小时轻度、短暂的体温升高是非特异性症状。
d 自主神经功能的异常 至少有下列症状中的2 个
脉搏(> 90 次/分)	110－134 次/分
呼吸变快(> 25 次/分)
血压波动(SBP:30mmHg, DBP:15mmHg)
大汗	全身大汗
大小便失禁
②CPK 和WBC升高仅作为支持性指标	CPK 和WBC升高

目前主要的治疗原则与方法^[7]：①停用抗精神病药物、对症支持、抗感染，②使用DA激动剂溴隐亭、安坦和肌松剂丹曲林/硝苯呋海因及严密观察下重新使用抗精神病药物。③给予抗胆碱能药物可能有助于激活中枢DA和乙酰胆碱之间的平衡，推荐使用苯扎托品或苯海拉明。使用抗胆碱能药物可能有助于预防锥体外系副反应的反跳或以往使用抗精神病药物因阻断抗毒蕈碱活性所致的胆碱能撤药综合征。治疗需持续1～3周^[2]。④此外，NMS对ECT的效果较好^[8]。

3.体会：

抗精神病药物主要是通过阻断脑内多巴胺受体的功能而产生抗精神病作用，其主要是影响中脑-大脑皮层通路和中脑-边缘系统通路，其主要作用是阻断D2受体，而与D1受体的关系不大。新型抗精神病药物除作用于多巴胺系统外，还同时作用于5-羟色胺系统^[10]。但近来也有关于新型抗精神病药物至NMS的报道，所以有人提出5- 羟色胺和多巴胺的平衡可能是影响NMS发病重要因素^[18]。此外国外学者研究认为NMS的发生与用药时间长短和药物是否过量无关, 较大剂量、快速、非肠道给药易诱发NMS^[19]。

恶性综合征主要表现为意识障碍、肌强直、高热与自主神经功能紊乱，这与抗精神病药阻断中枢黑质纹状体途径的多巴胺受体途径有关，我们认为美多巴胺能改善抗精神病药所至的锥体外系反应，能够改善中枢所至肌强直、高热，肌强直在帕金氏病人已为证实，此外也有报道多巴胺能直接抑制骨胳肌收缩，因此多巴胺阻滞会导致骨胳肌收缩作用的增强^[11]。对于高热治疗，也有以金刚烷胺和左旋多巴-卡比多巴曾被成功地减轻NMS病人的高热症状的报道^[12]。此外还发现D1R和D2R受体之间有明显的协同作用^{[14，15，16]}，共同作用于体温的下降(表3)，我们认为用美多巴类治疗NMS这可能是根本，可能会缩短病程，减少并发症，降低死亡率，这有待众多病例来进一步证实。

应用美多巴类治疗NMS可能会担心脑内的多巴胺系统活动增强，诱发或加重精神分裂症，但研究发现,NMS出现的紧张症状群与精神分裂症出现的紧张症状群的机制不同。前者是一种皮层下的“运动综合征”,后者是一种皮层的“精神运动综合征”。前者可能是NMS患者的“运动环路”被抗精神病药物阻断了皮层下纹状体D2受体所致^[13]，而美多巴类更能直接作用于黑质纹状体，这可能它与该处的DARs(Central dopamine receptors)亲合力更强。

表3^[16]

受体类型	激动剂	拮抗剂
D1R	SKF38393 ,非诺多泮(fenoldopam),6-Br2APB, SKF81297 和A77636	SCH23390,还有布他拉莫(butaclamol)
D2R	麦角乙脲(lisuride),喹吡罗(quinpi-role),7-OH-DPAT和喹洛雷(quinelorane)	舒必利(sulpiride) ,雷氯必利(raclopride),依替必利(eticlopride) ,氟哌啶醇(haloperidol)
混合型	阿扑吗啡 苯丙胺 螺哌隆 左旋多巴 可卡因 氟哌噻吨, 氯丙嗪[17] 氯氮平 奥氮平 利培酮

说明:关于ATR的激动剂和拮抗剂分类有分歧。

面对现代快节奏、压力大的竞争生活缺乏适应能力以及心理卫生知识匮乏，可能是导致精神疾病发病率也日趋升高的原因，抗精神病类药物治疗也日渐升高，提高急诊医生对本病的认识，避免误诊误治尤其重要。对此，我们起初也没有认识，高热考虑感染的因素，其证据又不充分，病情进一步恶化，后经全院会诊除外脑炎、中暑、恶性高热、突然中断抗帕金森氏症药物所致的类似NMS症状、致命性紧张症等^[7]最终诊断为NMS，给予了早期诊断，早期治疗，及时的给予美多巴等综合治疗是本例NMS救治成功的关键。

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