张雷主任谈肿瘤：我们为什么会得肿瘤

一位52岁女性患者，因为一个月不断加重的咳嗽入院。无烟酒嗜好。入院后我们查CT发现右肺上叶和中叶之间有一个直径2cm大小的肿瘤，即出现了所谓的跨叶生长（图1），怀疑是肺癌。经过一系列检查，我采用胸腔镜微创技术给患者进行了手术，摘除了两个肿瘤侵犯的肺叶，手术非常成功，术后病理显示为早期的腺癌，淋巴结没有转移。患者不需要放化疗，开开心心回家了。回家以前，患者充满迷惑的问我：“张主任，您说抽烟和肺癌相关，我从来不抽烟，为什么也得肺癌呢？”谈到这个问题，我们必须分析一下肿瘤发生的相关因素。

图1：女性，52岁，咳嗽伴加重一个月入院，CT显示右肺上叶和中叶之间直径2cm的毛玻璃影，考虑为肺癌

癌症的发生是非常复杂的过程，主要的相关因素不外乎内源性因素和外源性因素。内源性因素就是遗传，有肿瘤家族史的人容易患肿瘤，这已经成为不争的事实。好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》上发表了“我的医疗选择”一文，她表示自己已经接受预防性的双侧乳腺切除手术，以降低罹癌风险。

图2：肿瘤发生的危险因素

图为2015 AACR肿瘤报道中肿瘤发生的危险因素[1]

排名前三位的危险因素依次是烟草的使用，超重，病原体的感染。其中烟草的使用和癌症的发生相关度高达33%，超重为20%，病原体的感染为16%。此外，静坐的生活方式，不良的饮食习惯，职业压力与肿瘤的发生有5%的相关度。

之所以进行这项手术，是因为她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌风险恐较高。据朱莉介绍，自己的母亲曾经与癌症作斗争了近十年，于56岁时去世。由于妈妈给她遗传了BRCA1基因肿瘤抑制基因，其发生基因突变可增加乳腺癌发生风险，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率要比较高，分别是87%和50%。为了不让自己的孩子们因此恐惧失去妈妈，她决定采取主动，用专业的医学治疗降低患病风险，先从几率最高的乳腺癌开始。双胞胎病人也可以说明遗传的影响，同卵双生的双胞胎如果患有一种癌症，那么他的同胞的兄弟姐妹患同样癌症的几率达到10%，其中遗传因素的影响力达到30%左右[2]！因此家中有患肿瘤的病人尤其需要注意。

除了遗传，外源性的相关因素也不可忽视，而且更为复杂和多变，有不少肿瘤，特别是血液系统的肿瘤，和环境中接触化学致癌物质有密切关系。比如前一段时间有一个新闻，一所大学搬迁后装修的新校舍，大学生住进去后一段时间，多人患白血病，这可能与装修后甲醛超标有关。新装修的房子和家具有的甲醛浓度很高，而甲醛已经被确定为一种致癌物质，在这种环境下生活可能就会致病。这个故事让我想起一个相似的例子，记得我十多年前在儿科实习的时候，碰到很多得白血病的小孩，这些小孩脸色都非常苍白，十分的可怜。后来一问病史，很多孩子的家长都是小年轻，新婚没多久就着急住进刚刚装修好的房子，新买的家具也没有放置一段时间，隔年有了小孩，因为在甲醛环境下小孩防护力弱，即使大人没事，小孩就得白血病了（图3）。

图3：甲醛易导致小儿白血病

除了环境中的化学致癌物，烟草目前是世界上最大的外源性的致癌因素。我经常劝周围的人戒烟，因为吸烟和各种类型的癌症，特别是肺癌的具有很高的相关性。但是，也有不少人说：“张主任，你说吸烟和肺癌相关。可是你看我们认识的不少名人，例如毛泽东，邓小平，都是抽烟很厉害的人，结果也活了很长时间，也没有得肺癌啊！”针对上面的问题进行分析，从个人特质来看，有些人可能抽一辈子烟也没事，但有些人可能没抽多少烟就得了肺癌，是因为后者体内可能有敏感基因，这个基因在某个环境条件下遭到破坏又没有被及时修复，可能就引起了肿瘤基因的激活，导致肿瘤（图4）。没有这个基因的人可能会好一点，或者有这个基因但没有遇到相关的敏感事件也可能会好一些，再或有这个基因并且遇到相关的敏感事件了，但是因为年轻，自我修复机制好，可能休息好以后，机体进行了自身修复。对于个体而言，肿瘤的发生与发展是一个随机偶然的过程，是一个多因素叠加的过程，这个发生是无法精确预测的。但是，从世界范围内的大样本的研究分析，吸烟与多种癌症的的关系是十分确实的。美国近几十年来肺癌患病率与死亡率的下降主要归功于美国的禁烟运动开展的非常成功，该措施避免了1975-2000年间79万肺癌患者的死亡（图5），也间接的验证了肺癌与吸烟的直接关系。

图4：肿瘤发生及基因修复机制

外界打击（如接触紫外线）会对DNA（基因）造成损伤。当损伤形成后会有三种情况。其一，基因修复蛋白对损伤进行修复，恢复正常;其二是基因损伤过于严重，无法完全修复，进入细胞自我凋亡途径。其三，癌基因就此激活，从一个正常细胞变为肿瘤细胞，随着细胞的分裂就形成了肿瘤

图5：1975-2000年美国禁烟运动有效降低肺癌死亡率

左图为男性肺癌死亡率，右图为女性肺癌死亡率，NTC代表未进行烟草控制肺癌的发病率，ATC为实际烟草控制下肺癌的发病率，CTC为完全烟草控制下肺癌的发病率，图中绿色部分为禁烟降低的肺癌死亡率,该措施避免了1975-2000年间79万肺癌患者的死亡[3]

不良的生活方式导致的修复能力减弱，是一个重要的外源性因素。人体细胞自身的DNA其实经常有损伤，比如阳光中的紫外线，其实都是有紫外线的，对人体的细胞有杀伤作用。人体每天都要新陈代谢很多东西，而人体本身就是一个氧化器，氧化就是一个破坏的过程，但是人有自动修复的能力，白天氧化，晚上修复。所以说如果没有一个良好的生活方式，不好好休息，喜欢熬夜，就可能导致癌症。有一个著名的IT成功人士，原来号称自己是“熬夜王”，那时候在大学里，为了比别人做出更多的成绩，他每天只睡眠3-4个小时，但是多花时间不能以牺牲自己的健康为代价。后来他自己被诊断患淋巴瘤，也对此做了反思并在微博上作了检讨。人都是有极限的，你怎么对待你的身体，你的身体反过来就会怎么对待你，俗话说“30岁前你找病，30岁后病找你”，说的就是这个意思。习近平主席曾经寄语年轻人说，“年轻人不要老熬夜”，我觉得真是很有道理。

自身修复能力减弱除了跟熬夜有关，还跟年龄十分相关。为什么现在得癌症的越来越多？因为以前人们还没到得癌症的时候，就可能因为细菌感染、饥荒、战乱等其他原因死了。但现在人们生活条件越来越好，医学越来越发达，人的寿命越来越长，老龄化已经成为各个国家重要社会议题。人的细胞都是会老化的，提出著名的“端粒学说”的Olovnikov认为：细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。另外，最新的科学内容就发现肺癌的发生跟DNA修复能力呈负相关，DNA修复能力越强肺癌发生的机会可能越小，DNA修复能力越差肺癌发生的机会越大。其实我觉得这不仅仅是肺癌，很多癌症都是这样。

所以说年轻的时候修复机制好，再怎么折腾可能也不会得癌症，但是到了五六十岁或者六七十岁的时候，细胞都老化了，修复机制差了，就没那么幸运了。其实这一点大家都深有体会，我记得年轻上大学的时候，为了省钱，全班去唱卡拉OK都选取唱通宵场，晚上唱一晚上，白天睡一觉就没事了；现在年龄大了以后如果晚上需要加班，不要说熬通宵，到深夜就哈欠连天，坚持不住了。就目前中国的肿瘤统计年报的数据，40岁是一个门槛，就是说40岁以上，人群的各种肿瘤的发生就开始逐渐增多，而且增长迅速，这个趋势一直持续到80岁[4]（图6）。所以说有家族史的，生活压力大的，生存环境恶劣的，还有年纪大的人群，都是肿瘤高危人群。

图6：中国各年龄段癌症发病率

在40-44岁区间，中国男性癌症发病率约为117.58/10万，女性约为176.99/10万，到80-84岁区间，中国男性癌症发病率约为1985.79/10万，比40-44岁区间增加了15.8倍，女性约为1034.95/10万，比40-44岁区间增加了4.8倍。可见在40到80岁内，随着年龄的增加，癌症的发病率增加。

说了这么多，其实就是想告诉大家，肿瘤的发生十分的复杂，而且有一定的随机性和偶然性，在这个领域我们还了解不多，所以我们不能因为自己没有不良的生活方式就放松警惕。去年美国进行了一项十分有影响力的研究，证实并建议对于大量吸烟的高危人群，采用低剂量螺旋CT可以降低20%的患肺癌的死亡风险。但是，很有意思的是，我们自己医院职工的体检今年引进了低剂量螺旋CT筛查肺癌，对于40岁以上人群进行检查。结果全院一共发现有八个肺部肿物，最后全部都进行了手术。这八个人当中六名女性，全部不吸烟，术后诊断均为肺腺癌，唯一一个重度吸烟的男性，手术后病理确是良性病变。无独有偶，我有一个同学就是浙江一所三甲医院CT室的，他们进行的类似研究发现，采用低剂量螺旋CT发现的早期的肺癌大部分都不是高危人群，发现的也都是女性不吸烟的边缘型肺腺癌，而这类人群比重已经占到目前我们临床发现的肺癌的50%以上[5]。(见图7-7)所以说，无论是肿瘤的筛查还是体检，都必须面向全体人群而非所谓“高危人群”，不吸烟的人群也不要因为自己不属于目前的“高危人群”而沾沾自喜，放松了防癌抗癌的警惕，因为肿瘤的发生相关因素很多，且处于一个动态变化中，我们都不知道什么时候，什么地点“中枪”。在目前阶段，人人都需要有体检筛查意识，人人都需要根据自己的实际情况参与体检筛查，这样才不会有漏网之鱼。

图7：35686例健康体检者LDCT肺癌筛查性别及病理类型构成图

使用LDCT对健康体检者进行肺癌筛查，发现肺癌的男女比率接近1:1，女性筛出肺癌者中腺癌占87.5%

鳞癌：肺癌中最常见的类型之一，患者多有吸烟史，常为老年男性，肿瘤生长缓慢，转移较晚。

参考文献：

[1] AACR Cancer Progress Report 2015

José Baselga, Nina Bhardwaj, Lewis C. Cantley, Ronald DeMatteo, Raymond N. DuBois, Margaret Foti, Susan M. Gapstur, William C. Hahn, Lee J. Helman, Roy A. Jensen, Electra D. Paskett, Theodore S. Lawrence, Stuart G. Lutzker and Eva Szabo

Clin Cancer Res October 1 2015 (21) (19 Supplement) S1-S128; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1846

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/21/19_Supplement/S1

[2]Roos, L., Spector, T. D., & Bell, C. G. (2014). Using epigenomic studies in monozygotic twins to improve our understanding of cancer. Epigenomics, 6(3), 299-309.

[3]Suresh H. Moolgavkar, Theodore R. Holford, David T.,et al.Impact of Reduced Tobacco Smoking on Lung Cancer Mortality in the United States During 1975–2000.JNCI J Natl Cancer Inst (2012) 104 (7): 541-548.

[4] Wanqing, Chen, Rongshou, Zheng, Hongmei, & Zeng, et al. (2015). Annual report on status of cancer in china, 2011. Chin J Cancer Res., 27(1), 2-12.

[5] 吴勇, 武强, 曾强,等. 低剂量螺旋CT对35 686例健康体检者的肺癌筛查分析[J]. 中华保健医学杂志, 2014(1):24-27.

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