大剂量甲氨蝶呤联合顺铂治疗骨肉瘤的临床研究*

200233 上海 上海交通大学附属第六人民医院

林峰 陶钧 蔡 讯 唐晓春 孙元珏 郭跃武 赵晖 姚阳¹

（发表于2006年1月《临床肿瘤学杂志》）

[摘要] 目的:观察以大剂量甲氨蝶呤(MTX)联合顺铂治疗骨肉瘤的疗效及毒副反应。方法：40例骨肉瘤患者均有组织病理学或细胞学诊断及可评价客观指标。采用大剂量MTX 6～8g／ｍ² ｄ1，静脉滴注6ｈ，使用后4小时配合甲酰四氢叶酸钙（CF）解救14～17次。DDP60～80ｍg／ｍ² ｄ8，21天为周期，2周期评价疗效。化疗期间给予水化、碱化及利尿处理并配合MTX的血药浓度监测。结果:CR 10.0%,PR 62.5%,SD 12.5%,PD 15.0%，有效率（CR+PR）为72.5%。并且初治组疗效高于复治组(P<0.05), Ⅱ期疗效高于Ⅲ期(P<0.05)。不良反应主要为肝功能损害52.5%, 皮疹12.5%,口腔粘膜炎25.0%，白细胞减少20.0%。结论：HD-MTX联合顺铂治疗骨肉瘤疗效肯定，耐受性好，值得临床推广使用。

[关键词] 骨肉瘤；大剂量甲氨喋呤化疗；疗效；副作用

中图分类号：R979·1

Clinical study of high dose MTX combined with cisplatin for the treatment of osteosarcoma

Lin Feng Tao Jun Cai Xun,etal

Department of Oncology,Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People’Hospital,Shanghai 200233,China

［Ａbstract］Objective To evaluate the curative effect and toxicity of high dose MTX(methotrexate) combined with CF rescue(HD-MTX-CFR) in the treatment for osteosarcoma.Method 4O pathologically and cytologically proved cases of osteosarcoma were treated with HD-MTX 6～8g/m² 6h on the first day ,combined with CF rescue ,and DDP 60~80mg/m² was given on D8.Fluid,alkalized agent,diuretic and surveillance of serum MTX level were administered routinely during chemotherapy.Each case was assessed after two cycles.Result It showed that CR 10.0% ,PR 62.5% ,SD 12.5% ,PD 15.0%，the overall response rate was 72.5% .The response rate of the first treatment group is higher than that of the retreatment group,and it is higher in stage Ⅱ group than that in stage

*上海市卫生局青年科研基金资助项目(批准号:034Y15)

1.通讯作者: 200233 上海交通大学附属第六人民医院

Ⅲ group. The main side effects included damages of liver function: I～II

degree 52.5%,III～IV degree 2.5%,somatitis: I～II 20.0%,III～IV degree 5.0%,neutropenia:I～II degree 17.5%,III～IV degree 5.0%.Conclusion HD-MTX plus cisplatin is effective for osteosarcoma and toxities are tolerated,it is worthy of further investigation.

[Key word] ostesarcoma, high-dose MTX chemotherapy, therapeutic effect,side effect

氨甲蝶呤(MTX)早期主要用于治疗白血病、绒毛膜上皮癌、肺癌、乳腺癌及恶性淋巴瘤。常规剂量使用时,由于存在耐药性问题,其疗效受到一定限制。近三十年来,临床上为了提高疗效,用比常规剂量大几十倍甚至几百倍的MTX配合甲酰四氢叶酸钙(CF)解救,简称HD-MTX-CFR。在美国,此方法己成为治疗骨肉瘤的重要手段^[1]。我科于2O02年1月～2OO4年12月对4O例骨肉瘤患者应用HD-MTX+DDP联合治疗,取得较满意疗效,现总结报道如下。

1.对象与方法

1.1对象 4O例患者均符合典型骨肉瘤的诊断标准,按Enneking分期标准,IIA~IIB期33 例,III期7例,初治32例，复治8例。其中男23 例,女 17例,年龄5～55岁,平均22.5 岁。股骨下端19例,股骨上端3例,胫骨上端 12例,尺骨上端1例,肱骨4例,上颌骨1例。所有患者治疗前血常规、肝肾功能及心电图均无异常。

1.2治疗方法 MTX 6.O～8.O/m2 d1,静滴6h,用后第4h用CF解救,用量15mg静注q3hx9次,15mg 肌注 q6hx6～8次,具体解救次数根椐MTX血药浓度监测结果而定；DDP(顺铂) 8Omg/m²,静滴,d8。MTX治疗期间补液3OOOml/d,碱化尿液、保肝和补充维生素,并每天监测血常规、肝肾功能、尿PH值,共3天。每3周重复化疗,化疗2周期后复查CT、MRI等,评价疗效。每例2～4周期，共96周期。

1.3 MTX血药浓度监测及疗效、不良反应评价 于化疗结束后第0、6、12、24、48、72小时各取血2ml，离心，取血清0.5ml,用高效液相色谱仪测定MTX血清浓度。 HD-MTX-CFR联合PDD化疗两周期后评价疗效,按WHO标准分为完全缓解(complet remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR),无变化(no change,NC),进展(progressive disease,PD)；不良反应按急性、亚急性毒性评价标准进行。

2.结果:

2.1近斯疗效 4O例患者均可进行疗效评价。2个以上治疗周期后总有效率为72.5% （见表1）。有3例肺转移患者2周期以上化疗后转移灶消失,近期疗效达CR(见图1)。

表-1 HD-MTX-CFR联合化疗治疗效果

项目 例数 CR PR SD PD CR+PR(%)

Enneking分期 IIA-IIB期 33 1 24 3 4 25(75.7) △ III 期 7 3 1 2 2 4(57.2) 初 治 32 3 22 4 3 25(78.0) ▲ 复 治 8 1 3 1 3 4(50.0)合 计 40 4 25 5 6 29(72.5)

近期有效率相比: IIA-IIB期较III期高, ^△P<0.05; 初治组较复治组高, ^▲P<0.05

治疗前CT显示右肺肿块 3周期HD-MTX化疗后肿块基本消失

图-1 骨肉瘤肺转移患者HD-MTX化疗后达CR 1例

2.2不良反应 全组可评价不良反应者为4O例,最常见不良反应为肝功能损害,发生率为55.0%,但大部分为轻至中度损害,其中I度14例(35.0%),II度7例(17.5%),重度损害1例,化疗第2曰谷丙转氨酶高达28OOU/L,经两周的保肝冶疗后痊愈出院。消化道反应I度18例(45.0%),II度7例(17.5%),III～IV度1例(2.5%)。白细胞降低I度6例(15.0%),II度1例(2.5%),IV度2例(5.0%)；口腔粘膜炎发生10例(25.0%),皮疹5例(12.5%),脱发7例(17.5%)。1例患者死于粒细胞减少引起的严重感染。不良反应详见表2。

表-2 HD-MTX-CFR联合化疗的不良反应分级评定例数

3.讨论

骨肉瘤是一进行性、病死率几乎不变的致命性的骨恶性肿瘤。目前对骨肉瘤多主张进行综合治疗,包括手术、放疗、化疗、免疫治疗等。化疗最初应用于晚期病例,且获得一定疗效,进而促使化疗应用于早期病人,以预防转移。目前有多种化疗方案,而大剂量MTX配合CF解救(HD-MTX-CFR)的联合化疗方案是治疗骨肉瘤的一个重要方案。研究表明,大剂量MTX与肿瘤细胞反应之间存在陡峭的量-效曲线。化疗药物增加1倍,能使杀伤的肿瘤细胞数量增加一个指数级或更多^[2]。MTX剂量增至1～5g/m²时,可穿过各种生理屏障(血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障),也可通过浓度梯度的关系,直接扩散至肿瘤细胞内,克服耐药以提高疗效。与其他药物联用,临床效果更理想。

本组研究采用HD-MTX-CFR为主的联合PDD化疗方案,治疗有肿瘤负荷的骨肉瘤病人共4O例,总有效率为72.5% 。有3例术后肺转移病例经3～4周期大剂量MTX联合化疗后,肺部病灶基本消失,达完全缓解。其中2例缓解后又巩固化疗2周期以上,至今未见复发。1例因经费问题缓解后即停止治疗,半年后肺内病灶复发。提示对于化疗有效的病例,增加化疗次数可以取得更好疗效。本组有8例复治患者,治疗近期有效率为50.0%,明显低于初治患者（78.0%）,可能与肿瘤本身已产生耐药性有关。7例Ⅲ期患者中,复治患者占5例,故该组有效率亦较低(57.2%)。但因例数少，尚需进一步研究。

由于用药剂量比常规用法大几十倍甚至几百倍,所以大剂量MTX在发挥良好抗肿瘤作用同时,在部分患者中会出现较明显的副作用。文献报道大剂量MTX的化疗致死率接近6%^[3]。人体的肝细胞、骨髓造血细胞、胃肠道粘膜细胞具有细胞周期短、增殖较快的特点,易受化疗药物的影响而产生肝功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜炎和溃疡等。因此,在大剂量MTX化疗过程中应采取一些必要措施以尽可能减少副作用的发生。CF解救是降低大剂量MTX毒副反应的重要手段。我们在HD-MTX静滴结束后第4h开始分次给予CF解救,CF用量一般为MTX总量的3～5%。MTX用药后开始对其血药浓度进行监测。若用药后24h血药浓度大于安全值(1.0ｘ10^-5M)^[4],我们将增加CF的解救次数。化疗开始后连续3天进行充分水化,保证每天尿量大于3OOOml,使尿PH值〉7.O,补碱,口服别嘌呤醇,防止MTX及其代谢产物以结晶形式阻塞肾小管。

本组患者肝功能损害的发生比例较高,约55.0% ,但大多为轻至中度,适当处理后一般在周内恢复正常。仅1例患者出现重度肝功能损害,用药第2天谷丙转氨酶高达28OOU/L,经加强保肝治疗,两周后痊愈出院。口腔粘膜炎的发生率为25.0%,一般恢复也较快。采用的预防措施,除加强口腔护理外,局部可使用促进粘膜修复的药物,如康复欣及多种维生素。我们还将CF 5Omg与生理盐水5OOml配成漱口液,嘱每曰漱口4～6次,也大大降低了口腔粘膜炎的发生率。粒细胞III度以上降低者3例,两例发生在初治病人,均为过敏体质,其中1例死于粒细胞减少引起的严重感染。提示有过敏体质者应慎用或不用MTX。还有1例复治患者在加大药物剂量后,其24h MTX血药浓度为2.4ｘ10^-5M,明显高于安全值,故毒副反应亦较明显，出现了IV度骨髓抑制。对于不能耐受MTX化疗的患者,我们可以用含异环磷酰胺、顺铂、表阿霉素或紫杉类等药物的方案来补救治疗。

综上所述,HD-MTX-CFR与其它药物联合治疗骨肉瘤,疗效肯定,耐受性好。只要预防措施得当,一般不会出现严重毒副反应。配合MTX的血药浓度监测,更为化疗安全性提供了保障，是值得临床推广的治疗方法。

参考文献:

1. 张毕奎,李焕德,张湘生,刘向东.骨及软组织肿瘤大剂量甲氨蝶呤化疗时血药浓度的动态监测及体内消除研究.中国药学杂志,2002;37(4):290-294

2. 刘红,张怡,孔佩艳.大剂量甲氨喋呤联合化疗治疗非霍杰金淋巴瘤疗效分析.重庆医学,2003,32(10):1298-1299

3. 蒋知节,张志玉,黄煌渊等.骨肿瘤.见:汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海医科大学出版社,2000;1369-1370

4. 尹一子,夏小平,杨岩等.高效液相色谱法测定氨甲蝶呤血清浓度.吉林大学学报(医学版),2002;28(1):91-92