结节病和肺结节是不是一个病暨最新治疗进展

人群中通过CT检查经常发现肺结节，有关肺结节的科普文章很多，已经深入人心，呼吸科还诊治一种少见病：结节病。

结节病和我们平时讲的肺结节不是一个病。

什么是肺结节？ 肺结节影像学表现为直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性肺结节，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。

而结节病是一种多系统慢性非干酪性肉芽肿疾病，是一种病因未明的全身性疾病，可影响到身体任何组织，肺是最常罹患的器官，临床表现轻者可无症状，重者可有胸闷气促、呼吸困难和低氧血症。普通X射线检查或者肺部CT初期多为双侧肺门及纵隔淋巴结肿大，后期可为局限性和（或）弥漫性肺间质浸润.最后可发展为肺间质纤维化。

因为结节病受累器官比较多，诊查是需要根据病情进行全面检查，大致要检查如下项目：

1、血常规、血沉、血C反应蛋白、血免疫球蛋白（包括补体）、血清溶菌酶、血β2微球蛋白、类风湿因子、肝功能、肾功能、血脂分析、血钙、尿钙、血SACE、血T细胞亚群等；

2、肺功能检查，包括弥散功能检查；

3、肺部CT平扫+增强；

4、放射性核素67Ga显像；

5、腹部B超；

6、心电图、心脏扇超；

7、眼科裂隙灯显微镜检查；

8、选择性活检部位进行活检以明确病理诊断，比如经纤支镜内膜活检（FOB）、经纤支镜肺活检（TBLB）、电视辅助下纵膈镜肺或淋巴结活检、CT导引下经皮肺活检、开胸肺或淋巴结活检。其他皮肤黏膜活检、表浅淋巴结活检、经皮肝穿刺活检、经皮肾穿刺活检等。

以下是结节病最新治疗进展

结节病(sarcoidosis)是一种原因不明的以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为病理特征的多系统的肉芽肿性疾病,以肺部受累最为常见,也可累及皮肤、眼、心脏、神经、周围淋巴结等。结节病的发病呈世界性分布,其临床表现缺乏特异性,诊断需结合临床表现、影像学检查和病理学表现。结节病目前尚无根治性的治疗方法,糖皮质激素仍然是首选治疗。以下是结节病的流行病学特点、病因、临床表现、诊断及治疗的进展。

一、流行病学特点

结节病的发病率和流行率及其临床表现在不同地理区域、不同性别、不同种族和年龄组之间有很大差异。结节病的发病率在北欧国家及非裔美国人中最高,分别为(11～24)/10万和(18-71)/10万,而在亚洲国家中最低,约为1/10万。在同一国家,结节病的分布因地理区域而异,人口密度低的地区结节病的患病率较高。国外数据表明结节病平均发病年龄为40~55岁,男性(30~50岁)比女性(50~60岁)的发病年龄更小,男女患病比例为1.20:1.75,我国的结节病发病率较低,平均发病年龄为47.96岁,男女比例为1:1.6

二、病因

结节病的病因目前尚不清楚。许多研究表明,遗传易感性、环境因素及生活方式与结节病的发展相关。

(一)遗传因素

遗传易感性是疾病风险的重要组成部分。有结节病家族史的患者发生结节病的风险增加3.7倍,且随着患病亲属数量的增加,患病风险也增加。据估计,结节病的遗传率为39%。人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)编码的2型主要组织相容性复合体( type 2 majorhistocompatiblity complex, MHC Ⅱ)是导致不同种族患者疾病易感性和表型的主要因素。

(二)环境因素

美国的一项回顾性研究发现了与结节病相关的多种环境暴露,包括发霉环境、杀虫剂职业暴露和从事农业工作。另外,铸铁工人(接触二氧化硅粉尘)和消防员等职业也被认为是危险因素。病原体也可能诱发结节病,有研究观察到结节病患者组织中微生物DNA和蛋白质抗原增加。并且,分枝杆菌的一些病原体相关的分子模式如分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶、超氧化物歧化酶A、索状因子等能够诱导小鼠肺肉芽肿。总之,许多研究表明吸入性的环境因素,如微生物性气溶胶和一些无机物,都可能诱发结节病。

（三）生活方式

吸烟者发生结节病的风险较低,可能原因是吸烟与T淋巴细胞功能和巨噬细胞吞噬活性的抑制有关,吸烟可能通过干扰巨噬细胞淋巴细胞的活化过程,从而影响肉芽肿的形成。然而,值得注意的是,吸烟与结节病之间的负相关性在亚洲人群中尚未观察到,可能在不同地区或人群中、结节病的病因不同。

肥胖人群发生结节病的风险较高,其具体机制尚未明确。肥胖患者脂肪细胞过度分泌瘦素是可能的原因之一。

瘦素是一种具有免疫调节作用的促炎脂肪因子,能够维持自身反应性细胞增殖,从而增加自身免疫和结节病的风险。

三、临床表现

结节病是一种多系统疾病,几乎可以波及体内所有器官,30%~60%的结节病患者在发现本病时并无明显的症状和体征。结节病有急性、亚急性和慢性型表现,较为急性发病时,20%~50%可表现为L?fgren综合征,即结节红班、双侧肺门淋巴结肿大和多发性关节疼痛。

(一)肺结节病

90%以上的结节病患者有肺内或者胸腔内淋巴结的受累,呼吸道症状较轻,常见症状包括干咳、呼吸困难、喘息等,多伴有全身症状,如发热、乏力和体重减轻。肺功能主要表现为限制性通气功能障碍并伴有弥散功能下降和小气道功能受限。

肺结节病典型的影响学表现为双侧肺门、纵隔淋巴结肿大伴或不伴肺内浸润。肺内改变早期为肺泡炎表现,继而发展为肺间质浸润,晚期发展为肺间质纤维化。根据胸部X线表现,结节病可分为5期(Scandding分期):0期为x线无异常表现,常表现为肺外结节病;Ⅰ期为仅有肺门和(或)纵隔淋巴结肿大,而肺部无异常; Ⅱ期表现为肺部弥漫性病变伴有肺门淋巴结肿大;Ⅲ期为肺部弥漫性病变而不伴有肺门淋巴结肿大;Ⅳ期表现为肺纤维化伴有蜂窝肺形成、肺囊肿和肺气肿等改变。

(二)皮肤结节病

16%~32%的结节病患者有皮肤受累,分为特异性和非特异性两种。结节性红斑最常见,为非特异性皮肤表现,多为结节病的早期表现,多发生于女性,典型的结节性红斑表现为无痛、红斑隆起的皮肤损害,多见于前臂和下肢,特异性皮肤表现包括斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑丘疹、皮肤斑点、鱼鳞癣、溃疡、瘢痕组织等,狼疮样皮损常见于慢性进展性结节病,并可累及多器官,有趣的是,文身部位易形成肉芽肿。

(三)心脏结节病

至少有2%~7%的结节病患者有明显的心脏受累,而隐匿性心肌受累可能>20%,并且,心脏结节病可在无肺部或全身受累及的情况下发生。心脏结节病是结节病患者突然死亡的重要原因,因此早期诊断和治疗至关重要。其临床表现并无特异性,包括束支传导阻滞和完全性房室传导阻滞充血性心律失常、心肌病所致的心力衰竭等。由于大量的肉芽肿浸润及心肌纤维化,心脏结节病患者死亡的主要原因是室性心律失常、高度的房室传导阻滞或进行性的心力衰竭。

(四)神经系统结节病

4%~10%的结节病患者有神经系统受累。结节病可侵犯神经系统的任一部分,最常见的受累部位是脑神经、脑膜、脑实质、脊髓、下丘脑和垂体。累及下丘脑垂体时可能导致各种内分泌失调,包括高催乳素血症、睾酮水平下降、促卵泡激素或促黄体生成素下降,以及尿失禁,而脑垂体的磁共振成像并不一定显示异常。

(五)眼结节病

葡萄膜炎是结节病最常见的眼部表现,在黑种人和亚洲结节病患者中的发生率为10%~30%,多达1/3的结节病葡萄膜炎患者没有症状,也有的患者出现视力受损和眼部疼痛。

（六)其他器官受累

肝脏受累表现为不明原因发热、腹痛,少数患者可有血清转氨酶、碱性磷酸酶或胆红素升高。脾脏受累会导致脾大,多无症状。肾脏结节病的发生率为5%,常见1.25-双羟维生素D过度产生,导致血钙和尿钙水平增高。结节病性关节炎通常以侵犯大关节为主,表现为单发或多发的关节炎。

四、结节病的诊断

(一)血清生物标志物

血清血管紧张素转换酶(serum angiotensin convertingenzyme,SACE)是典型的结节病生物标志物。ACE是由结节病肉芽肿中的上皮样细胞产生,SACE水平被认为是反映肉芽肿疾病负担的生物标志物。然而,ACE对于诊断和评估结节病的预后作用还有待商议。SACE用于结节病的诊断在不同人群中的敏感性为41%~100%,特异性为83%～99%。并且,SACE的水平受检验试剂、受检人群、ACE抑制剂的应用及个体ACE基因的变异等的影响。虽然SACE水平升高意味着诊断结节病的可能性增高,但将SACE作为单独的结节病诊断检测,其特异性不足。尽管如此, SACE可能在疾病活动的评估中发挥作用。当SACE超过正常上限2倍时,其诊断结节病的特异性高。

其他血清生物标志物包括反映CD4+T辅助细胞的激活,如血清白细胞介素2受体(Serum interleukin 2 receptor，sIL 2R)、趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11;反映巨噬细胞的活化,包括壳三糖酶、溶菌酶和血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A.SAA),基于现有的数据,壳三糖静和sIL 2R最有望作为结节病疾病活动的生物标志物。SAA在诊断中具有潜在的生物标志物作用,在结节病或非结节病的肉芽肿性疾病中,肉芽肿活检标本染色及血清检测SAA具有很高的特异性。

(二)基因标志物和新兴的生物标志物

前期的研究已经发现结节病与特定基因相关,包括HLA-Ⅰ,HLA-Ⅱ、白细胞介素1a等的基因多态性。全基因组关联研究(genome wide association studies，GWAS)及免疫芯片检测证实了一些与结节病相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP),包括与annexinA11, RAB23, NOTCH4, BTNL2, HLA B, HLA-DBI及白细胞介素23-R相关的SNPs,但是,一些SNPs的具体生物学意义仍不清楚,这也是GWAS的局限性。全基因组分析有助于更深入地了解结节病和其他疾病,超越特定的生物标志物并以系统生物学方法发现结节病的发病机制和治疗靶点,是一种有前景的方法。

在一项比较正常肺组织和结节病患者的肺组织基因表达的研究中发现,不仅Th1免疫反应相关基因上调,调节巨噬细胞来源的金属基质蛋白酶12和ADAM样decysin-12基因也都有所上调。由于组织样本的基因表达检测需要进行活检,因此近年有学者研究外周血的基因表达分析是否能够作为检测结节病组织肉芽肿性炎的替代物,用于诊断结节病和监测疾病的活动。

(三)影像学检查

HRCT是评估结节病肺部受累的主要成像方法。对于有L?fgren综合征的患者,仅通过X线胸片和观察疾病的病程即可诊断,然而在大多数其他疑似结节病的患者中,HRCT可显示支持诊断的特征,如支气管血管串珠征。此外 HRCT能够显示肺实质受累的程度,并发现继发性的并发症,如纤维化、曲霉感染、肺动脉高压等. HRCT显示的纤维化程度结合肺功能参数,能够提供重要的预后信息。

PET/CT显示结节病受累部位代谢活性增强,相比于其他影像学检查更为敏感,能够帮助判断是否累及全身其它部位,并用于指导诊断性活检,但当存在恶性肿瘤、肺结核、恶性肉瘤样变、感染等时,PET/CT也显示代谢活性增强,因此其特异性较低。一项回顾性研究发现,PET/CT扫描的SUVmax值(maximum standardized uptake value)与英夫利昔单抗用于复发性肺结节病的治疗前后用力肺活量的改变明显相关,说明PET/CT对于预测这类患者英夫利昔单抗的治疗效果有一定的价值。

基于生长抑素受体的PET/CT也可用于结节病的检查.2型生长抑素受体(somatostatin reeptor, SSTR)在结节病患者中由巨噬细胞和上皮样细胞表达。在心脏结节病患者中,基于SSTR的PET/CT与心脏磁共振(cardiacnuclear magnetic resonance, CMR)有96%的一致性。

(四)支气管镜检查

支气管镜检查是肺结节病的一个重要诊断方法,可以显示典型的支气管内肉芽肿性改变,如鹅卵石样变,支气管镜活检是一种简单、安全的方法,可用于组织学的确诊。研究表明,即使没有肉眼可见的支气管异常,活检也有20%的概率发现非坏死性肉芽肿。支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)同样能为诊断提供支持性证据,并有助于排除其他原因。 BALF中淋巴细胞增多,CD4+T细胞/CD8+ T细胞比值升高(>3.5)或CD4+CD103+T细胞/CD4+T细胞比值降低(<0.2),同时结合患者的临床特征也支持结节病的诊断。

超声支气管镜引导下经支气管针吸活检(endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration，

EBUS-TBNA)和常规的TBNA有助于鉴别恶性肿瘤（特别是淋巴瘤)或感染等引起的纵隔和(或)肺门淋巴结病变。 EBUS-TBNA检测肉芽肿的诊断率比支气管镜经支气管肺活检高27%。

(五)肺功能检查

肺功能虽然不是结节病诊断性的检查,但对于评估肺部病变的严重程度,监测疾病的进展以及对治疗的反应极为重要。肺结节病通常有三种类型的肺功能异常,包括阻塞性、限制性和混合性通气功能障碍,伴或不伴弥散功能损害。因此,肺活量测定,尤其是用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼气容积(FEV1)、肺总量(TLC)等的测量是临床最常用的方法。

五、结节病的治疗

结节病在开始治疗前首先要考虑是否能够先观察而不予治疗,大多数的结节病患者无须治疗,病情可自然缓解,而且治疗本身也会带来许多不良反应。一般在以下情况时考虑给予治疗,并首选口服糖皮质激素；严重的眼、神经或心脏结节病,顽固性高血钙症,有症状的Ⅱ期结节病,肺功能进行性下降的Ⅱ期结节病,Ⅲ期结节病,合并脾功能亢进。

(一)糖皮质激素

糖皮质激素已用于肺结节病的一线治疗超过60年,目前仍然是最常用的治疗方案。对于累及肺外器官的严重结节病,通常需要应用糖皮质激素治疗。糖皮质激素的初始剂量通常泼尼松20~40mg/d,对于肺结节病的起始剂量通常比传统建议的小。在最初的3个月内宜使用>15mg/d的剂量,对糖皮质激素有反应的患者通常在2-4周即可观察到病情改善。当糖皮质激素剂量<15mg/d时,结节病可能复发。研究表明对于肺结节病,相对短暂的治疗初期后,并迅速将每日泼尼松剂量减少到15mg以下,可以改善治疗效果与药物毒性之间的平衡。流行病学数据显示,在结节病人群中,肥胖、高血压、糖尿病、高胆固醇血症和骨质疏松等的发病率明显增高,但目前不能确定这些是由于结节病本身还是由皮质类固醇的使用或混杂因素引起的。

(二)二线治疗药物

甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、来氟米特(leflunomide)和霉酚酸酯常被视为结节病的二线治疗方法。MTX是二线药物中研究最广泛和最常用的药物,多用于难治性结节病和不能耐受糖皮质激素副作用的患者。MTX也是唯一一种经过随机双盲对照试验评估的具有减少糖皮质激素用量的效果的药物。该研究发现, MTX对于减少类固醇剂量(corticosteroidsparing effect)和改善急性肺结节病症状有效。AZA对慢性结节病的疗效与皮质激素相当,但不良反应明显减少。一项病例对照研究比较了MTX和AZA治疗肺结节病的效果,两种药物在肺功能和皮质类固醇用量减少方面均有改善,但AZA的副作用发生率更高。一项回顾性研究表明,来氟米特有助于减少类固醇的使用量,在疾病进展的情况下,可作为单药疗法或附加疗法。MTX的主要不良反应为肝肾毒性,由于MTX能够在血管外液中积聚,在发生胸腔积液或腹水的时应谨慎使用。外周神经病变是来氯米特一个不可忽视的副作用,并且在糖尿病的患者中更常见。

(三)肿瘤坏死因子拮抗剂

英夫利昔单抗(infliximab,类克)是一种肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)抗体,由于其是人源化的小鼠IgG抗体,它比其他TNF拮抗剂具有更强的免疫原性,发生过敏性反应的发生率更高,并可能导致抗嵌合抗体的产生,从而导致疗效丧失、免疫复合物型血清病、白细胞破坏性脉管炎。因此,建议联合使用MTX、来氟米特或其他免疫抑制剂,以减少产生抗嵌合抗体的概率。在一项随机双盲安慰剂对照研究中,英夫利昔单抗耐受性好,对肺结节病的治疗有效,且用力肺活量较低、呼吸困难较重和患慢性疾病较多的患者受益更加明显。

阿达木单抗(adalimumab)是全人源化的抗体,过敏反应较英夫利昔单抗少。阿达木单抗对于因英夫利昔单抗治疗过程中因抗抗体形成或不耐受而导致继发治疗失败的个体也有效果。

(四)抗疟药物

一般来说,抗疟药物在肺结节病治疗中较少应用,通常更广泛用于治疗维生素D代谢紊乱、轻度至中度皮肤结节病,偶尔也用于上呼吸道结节病的治疗。羟氯唯由于毒性较低,最常被使用,但氯喹是抗疟药物中唯一进行过随机试验并对肺结节病有作用的药物。研究显示,氯喹可以降低肺结节病的复发风险并降低肺功能下降的速度。尽管如此,抗疟药物对肺结节病的作用通常仅用于辅助治疗,以增加保留糖皮质激素的方案。

(五)利妥昔单抗

利妥昔单抗(rituximab)是一种靶向B淋巴细胞CD20的单克隆抗体,能够使B淋巴细胞耗竭,并能调控调节性T淋巴细胞活性。在一项小型的前瞻性病例分析中,利妥昔单抗能够改善一些难治性肺结节病患者的肺功能,但利妥昔单抗用于治疗肺结节病仍然需要进一步的研究。

结节病的病因目前尚不明确,遗传易感性、环境和生活方式可能与结节病的发展相关。结节病的临床表现多种多样,随着新技术和新疗法的采用,结节病的诊断、评估和治疗已得到很大提高。虽然关于结节病的发病机制近年来有一些新的见解,但目前还没有专门针对结节病开发的新疗法,糖皮质激素仍然是结节病治疗的一线药物。随着越来越多的人认识到皮质激素对治疗结节病的毒副作用、降低糖皮质激素用量的药物的使用可能会增加,个性化的治疗策略有益于提高患者生活质量和并降低治疗的毒副作用。