分化型甲状腺癌的临床病理分期

癌症患者的临床病理分期对以下工作很有价值，包括：

●评估个体患者的复发风险和疾病特异性死亡率

●根据患者的疾病复发和死亡风险来调整术后辅助治疗方案，例如是否需要放射性碘消融和TSH的抑制程度

●根据个体患者的复发和死亡风险决定随访频率、方式和强度

●使医务人员能够准确地交流患者信息

●使研究者可以识别出临床试验中相似的患者组，以便评估他们应用不同治疗策略的结果

●使医务人员可以“清晰地传达临床经验”

分化型甲状腺癌的分期

●初始术后分期–我们使用TNM(tumor, node, metastasis)分期系统或MACIS(Metastasis, Age, Completeness of Resection, Invasion, Size)分期系统来估计疾病特异性死亡率，然后用另一种临床病理分期系统来估计复发风险，如美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA)分期系统。

●随访中的再分期–随访期间应根据患者的个体治疗反应数据积极修正初始风险评估结果。与基于TNM分期系统或ATA复发风险分类系统的静态风险评估相比，这种动态风险评估的准确性更高。

ATA推荐所有分化型甲状腺癌患者都使用TNM分期系统和任意术后临床病理分期系统，以获得更准确的危险因素分层。但也应该认识到没有哪种分期系统能可靠地为每一名患者预测结局；因此医生应使用具体的临床病理特征确定个体化治疗方案。

请注意，患者的初始分期依据来自诊断后的头几周到几个月。这种初始分期并不会随着时间而改变。而复发和死亡风险通常会逐渐改变，具体取决于初始治疗的效果(手术联合或不联合放射性碘消融)。例如，初始治疗效果极佳时，疾病的复发和死亡风险会远低于根据初始分期预测的结果。相反，治疗效果欠佳时，有临床意义复发和死亡的风险可能就高于按照初始分期因素预测的结果。因此，我们在每次随访时都会采用再分类系统为患者再次分层，该系统主要以疗效为依据。

预测疾病特异性死亡率的分期系统—TNM和MACIS分期系统十分普及且容易使用，因此我们优选这两个系统来估计疾病特异性死亡率。用于估计分化型甲状腺癌疾病特异性死亡率的分期系统比较多。它们往往都会使用一组核心数据，通常包括诊断时的年龄、原发肿瘤大小、甲状腺外局部侵犯范围及有无远处转移。估计死亡率反映了分期系统的预测准确性及不同医疗机构中的疗法差异。分期系统的差异很大，因此不能保证医生采用不同系统对患者分类时结果相近。

一项研究纳入了1225例行甲状腺全切除术和放射性碘(131-I)治疗的分化型甲状腺癌患者，使用几种不同的分期系统后发现，生存曲线差异在TNM分期系统区分出的患者群体间最为明显。尽管如此，初始静态分期系统体现出的患者群体死亡率差异都十分有限，而动态风险分期系统纳入了疗效变量且持续修正风险分层，因此体现出的死亡率差异更明显

下文将总结比较常用的疾病特异性死亡率预测分期系统。

TNM系统—国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)和美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)采纳了第八版(2017年版)TNM分期系统，该版本于2018年1月1日开始生效。TNM分期系统预测甲状腺癌患者生存状况的能力得到了优化，主要依据的是甲状腺手术前、术中和术后4个月内各种病理学表现。

在2017年的TNM分期系统更新版中，值得注意的变化包括：

●诊断时的年龄临界值从45岁提高到了55岁

●T3期疾病的定义中去除了区域淋巴结转移和显微镜下甲状腺外侵犯

●新增T3a期，即局限于甲状腺内且直径>4cm的肿瘤

●新增T3b期，即肉眼可见的甲状腺外带状肌侵犯，不论肿瘤大小

●之前被归为颈外侧淋巴结(N1b期)的Ⅶ区淋巴结重新划入颈中央淋巴结(N1a期)，这在解剖学上更为合适，且有助于肿瘤登记机构、临床医生和研究人员使用统一的疾病编码。

●年龄较大的患者存在远处转移时归为IVB期而不是IVC期

与第七版分期系统相比，第八版的变化使许多患者分期下调，更准确地反映出他们的甲状腺癌死亡风险较低。分期系统的更新减少了Ⅲ期和Ⅳ期疾病患者，但也表明Ⅲ期和Ⅳ期患者的预后更差。55岁以下Ⅰ期或Ⅱ期疾病患者的预期的10年疾病特异性生存率分别为：98%-100%和85%-95%。在55岁及以上患者中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期疾病的预期10年疾病特异性生存率分别为98%-100%、85%-95%、60%-70%和<50%。

一项研究评估了将诊断时年龄临界值从45岁提高到55岁的作用，结果发现采该举措使12%的患者分期下调。分期下调患者的10年疾病特异性生存率为97.6%。还需要其他研究来进一步验证这个新分期系统。

MACIS系统—应用MACIS系统时无需为肿瘤行组织学分级。MACIS评分计算方法如下：

●3.1(诊断时年龄小于40岁)或0.08x年龄(40岁及以上)加

●0.3x肿瘤大小(cm)加

●1(肿瘤未被完全切除)加

●1(肿瘤局部浸润)加

●3(存在远处转移)

在乳头状癌患者中使用这一分期系统时，MACIS评分小于6表明20年疾病特异性死亡率为1%；MACIS评分为6.0-6.99表明死亡率为11%，MACIS评分为7.0-7.99表明死亡率为44%，MACIS评分大于等于8.0表明死亡率为76%。

美国国立甲状腺癌治疗协作研究组—美国国立甲状腺癌治疗协作研究组(National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study, NTCTCS)制定了另一种分期方法，有研究前瞻性地将该法用于来自14个合作机构的登记患者。临床病理分期依据包括诊断时年龄、肿瘤组织学、肿瘤大小、甲状腺内多发病灶、甲状腺外浸润、转移情况及肿瘤分化程度。在1987-1995年间登记的患者为1607例；43%归为Ⅰ期，24%为Ⅱ期，24%为Ⅲ期，9%为Ⅳ期。与乳头状癌患者相比，滤泡状癌患者更有可能存在Ⅲ期和Ⅳ期病变。在1562例有截尾随访信息(中位随访时间40个月)的患者中，78例因甲状腺癌或治疗相关并发症死亡。应用乘积极限法得到的5年疾病特异性生存率为，Ⅰ期疾病99.8%，Ⅱ期100%，Ⅲ期91.9%，Ⅳ期48.9%。无残留疾病生存率随分期的提高而显著下降(Ⅰ期94.3%，Ⅱ期93.1%，Ⅲ期77.8%，Ⅳ期24.6%)。

用于预测初始复发风险的分期系统—我们会使用一种常用的分期系统对疾病特异性死亡率行初始评估(通常为TNM或MACIS系统)，然后用另一种临床病理分期系统(如，ATA系统)初始评估复发风险。我们会在随访期间通过新数据评估疗效，从而不断修正初始风险评估结果。

所有常用分期系统都能可靠地预测疾病特异性死亡率，但通常不能恰当预测个体患者的复发情况。例如，一项研究在成功治疗了分化型甲状腺癌的患者中[经刺激后未检测到甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)，且全身碘扫描结果为阴性]比较了无复发生存，结果发现，在诊断时依据TNM系统初始归为高风险组和低风险组的患者中，无复发生存无差异。由于目前的分期系统存在这种局限，ATA提出了一种新的临床病理分期系统，将患者分为低复发风险组(局限于甲状腺的乳头状癌)、中度复发风险组(区域性转移、组织学结果较差、甲状腺外蔓延或血管浸润)或高复发风险组(肉眼可见甲状腺外蔓延或远处转移)。

ATA风险分层—2009年的ATA甲状腺癌治疗指南提出了一个分化型甲状腺癌复发风险估测系统，其依据是特定的临床病理学特征。几项回顾性研究已证实，2009年的ATA临床病理分期系统可准确预测疾病复发风险，且可用于指导初始随访推荐。例如，一项回顾性研究通过588例在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)接受随访的分化型甲状腺癌患者发现，ATA复发风险分期系统可有效预测肿瘤复发和持续性结构疾病的风险，这类问题在低风险组、中度风险组和高风险组中的发生率分别为3%、21%和68%。

在2015年的ATA指南中，ATA低风险组将下列患者也囊括在内：有小体积淋巴结转移(≤5个0.2cm以下的微小转移)、乳头状癌的甲状腺内包裹性滤泡变异型、至多为微小血管浸润的甲状腺内滤泡状癌，以及甲状腺内乳头状微小癌(即使存在V600EBRAF突变)。此外，ATA高风险组的范围也有扩大，囊括了大体积颈淋巴结转移(≥3cm)和有广泛血管浸润的滤泡状甲状腺癌。虽然正式的风险分层系统仍有3层，但ATA同意3个风险组(低、中和高风险组)复发风险的界限比较模糊。

动态风险分层—虽然初始分期系统可用于指导制定初始治疗和诊断随访策略，但要注意，初始风险评估结果会因随访监测中不断累积的新数据而改变。我们通常会在每次随访时对个体患者重新分层，分层工具是主要以疗效为依据的再分类系统。按照最初的设想，此类临床结局是用于反映初始治疗在随访两年内的最佳效果，但现在用于体现随访期间任一时间点的临床状况。每次随访时都要按照下列临床结局来划分患者：

●疗效极佳–无临床、生化和结构性疾病的证据。

●生化缓解欠佳–无局部病灶，但Tg值异常或Tg抗体水平在升高。

●结构缓解欠佳–局部区域或远处转移持续，或新发此类异常。

●缓解情况不确定–存在非特异性生化或结构性异常，不确定其良恶性。该类别包含了无明确结构性病变证据且抗Tg抗体水平稳定或在下降的患者。

效果极佳和生化缓解欠佳的确切界定取决于初始治疗的程度，在采用不同治疗方式的患者中分别为：

●甲状腺全切除术和残余组织放射性碘消融：疗效极佳定义为刺激后的Tg值<1ng/mL(或高敏感方法检测的非刺激后Tg<0.2ng/mL)，且横断面成像结果阴性(最常为术后颈部超声结果正常)。

●不联合残余组织放射性碘消融的甲状腺全切除术：疗效极佳定义为刺激后Tg值<2ng/mL(或高敏感方法检测的非刺激后Tg<0.2ng/mL)，且横断面成像结果阴性(最常为术后颈部超声结果正常)。

●甲状腺次全切除术(如，甲状腺腺叶切除术或甲状腺腺叶切除联合峡部切除术)：疗效极佳定义为非刺激后Tg值<30ng/mL(大约为甲状腺正常完好时估计Tg值的50%)。

若血清Tg值高于效果“极佳”的范围且无结构性病变证据，则归为生化缓解欠佳。每次随访时都再次分类有利于医生根据当前临床状况(而非最初估计的风险分层)来调整治疗推荐。

已有两项研究证实了随访期间根据初始治疗效果来调整风险评估结果的重要性。在包括588例患者的一个队列中，随访两年内再分层降低了获得极佳疗效(刺激后Tg小于1ng/mL且横断面成像检查中无结构性病变证据)患者中持续性结构性疾病或疾病复发的几率，低风险、中度风险和高风险组患者中分别降至2%、2%和14%。而疗效欠佳(随访两年内的抑制性Tg>1ng/mL，刺激后Tg>10ng/mL，或存在持续性/复发性疾病的结构性证据)增加了未来的复发风险，其在低风险、中度风险和高风险组患者中分别增至13%、41%和79%。

一项研究在随访548例意大利患者后得到了相似的结果，其发现在证实获得极佳疗效的低风险和高风险患者中，复发风险分别降至2%和5%。与仅根据初始临床病理数据预测最终结局的静态分期系统相比，这两项试验中动态风险分层系统可解释的方差贡献率分别为84%和62%，显著更高。

在这两项初始验证研究后，多项研究都证实了动态风险分层的临床效用。

其他预后因素—除了大多数甲状腺癌分期系统中都会纳入的临床和组织病理学因素(诊断时年龄、原发肿瘤大小、甲状腺外局部浸润的范围及有无远处转移)，也有研究发现似乎还有其他因素具有预后意义。但和上文的分期系统相比，尚不清楚这些因素能在多大程度上提高个体患者风险分层的准确性。

多灶性病变—虽然TNM和MACIS分期系统并未纳入多灶性病变，但很多相关分析都提示这是疾病复发的预测因素。例如，一项研究通过2095例乳头状癌患者发现，多灶性病变(OR 1.45，95%CI 1.01-2.10)和肿瘤数量(OR 1.75，95%CI 1.04-2.97)都与疾病复发显著相关。

淋巴细胞浸润—虽然各分期系统一般都不考虑淋巴细胞性甲状腺炎，但分化型甲状腺癌患者的甲状腺中存在该病似乎会影响预后。一项回顾性研究对631例分化型甲状腺癌患者进行了平均11年的随访，结果发现128例甲状腺炎患者的复发率(6% vs 24%；P<0.001)和死亡率(1% vs 8%；P<0.001)均较低。

PET阳性肿瘤—若甲状腺癌最初是由氟脱氧葡萄糖PET发现，则侵袭性更强的风险更高，该因素目前也未纳入任何分期系统。

组织学亚型—虽然AGES(Age, Grade, Extent, Size)和MSKCC分期系统纳入了“肿瘤分级”，但其他分期系统则对甲状腺乳头状癌的各组织学亚型一视同仁。数项研究都已证实，甲状腺乳头状癌的某些亚型预后更差，包括高细胞型和低分化型肿瘤。

分子学特征—一些研究提示，某些分子学特征或许可以预测甲状腺外扩散、淋巴结转移甚至远处转移的风险。虽然尚需进一步验证，但原发肿瘤的特定分子学特征可能具有显著的预后价值，以后有望纳入分期系统。

总结

●分化型甲状腺癌有多种分类和分期系统，它们都能可靠地预测疾病特异性死亡率，但一般不能恰当预测个体患者的复发情况。此外，复发和死亡风险的估计值通常都会逐渐改变，具体取决于初始治疗的效果。

●我们会使用TNM或MACIS(Metastasis, Age, Completeness of Resection, Invasion, Size)分期系统来估计疾病特异性死亡率，然后用另一种临床病理分期系统来估计复发风险，如美国甲状腺学会(ATA)的三层风险系统。但3个风险组(低、中和高风险组)的复发风险没有明确分界。

●在随访期间，医生应根据个体患者疗效数据积极修正初始风险的评估结果。与基于TNM分期系统或ATA复发风险分类系统的静态风险评估相比，这种动态风险评估方法的准确性更高。

但应注意，没有哪种分期系统能100%准确地预测每名患者结局；因此医生应使用具体的临床病理特征确定个体化治疗方案。

●除了大多数甲状腺癌分期系统都会纳入的临床和组织病理学因素(诊断时年龄、原发肿瘤大小、甲状腺外局部浸润范围及有无远处转移)，也有研究发现似乎还有多种其他因素具有预后意义，包括多灶性病变、组织学亚型和分子学特征。（转自uptodate）