母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤

母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)是罕见的恶性髓系造血系统肿瘤。中位发病年龄60-70岁。男女比例约3：1，呈侵袭性，中位生存年龄12-14月。^[1]皮损常为首发表现（约90%），头面部最常受累，也可见于四肢躯干，表现多样：挫伤样、溃疡型、皮疹等。怀疑此病，应积极做皮肤活检。我们曾诊断1例，皮损最先出现在前胸后背，后在阴阜部，生长迅速，界清，类圆形，大小不等，质韧，可移动，无破溃、瘙痒及压痛。

最初认为，BPDCN来源于未成熟自然杀伤细胞，2008年世界卫生组织(WHO)分类第四版将其单独归类为急性髓系白血病（AML）及前体肿瘤细胞。Lorenzo Brunetti等通过对1例慢性粒-单核细胞白血病(CMML)转为BPDCN的骨髓(CMML期)和皮肤（BPDCN期）做髓系54种基因测序，发现骨髓和皮肤存在2个共同突变—TET2和SRSF2，提示相同的克隆起源。现在普遍认为肿瘤起源于前体浆样树突细胞（pDCs）。

BPDCN皮损的组织病理大多呈多形性细胞，瘤细胞单一，弥漫分布，染色质通常分散状，无颗粒，核膜不规则，有突出的核仁，有丝分裂增强。无血管浸润和凝固性坏死。常累及真皮，可侵及皮下脂肪组织，也可致皮肤附属器破坏，一般不累及表皮。

BPDCN通常表达CD4、CD56、CD43, CD45RA及至少一种pDCs相关抗原，如CD123、TCL-1、CD2AP、CD303（BDCA-2）、CD304(BDCA-4)等。三分之一表达TdT,通常不表达T、B细胞免疫表型及CD34和CD117。髓过氧化物酶（MPO）通常阴性，这点可与髓系白血病皮肤病变鉴别。一些BPDCN也会表达其他细胞种系抗原，如CD2，CD33，CD79a等。

BPDCN常涉及多条染色体畸变，遵循共同突变模式，但目前还未找到特异性细胞遗传学异常。Leroux等报道了21例复发BPDCN细胞遗传学异常：染色体5q（72％），12p（64％），13q（64％），6q（50％），15q（43％）和染色体9（28％）。常与MDS或AML存在共同突变，如TET2、ASXL1、NRAS、TP53等。Kyogo Suzuki等对14例BPDCN的基因测序发现，全部儿童（100%）及4个人成人（44%）存在MYB重排。本例存在MYB重排及TP53、TET2、ASXL1、FAT1、DIS3、FGFR3突变。

虽然目前没有标准治疗方案，但应强调对能耐受者，尽早积极治疗。BPDCN对急性白血病或侵袭淋巴瘤化疗方案反应良好，总体完全缓解率（CR）40%-90%，但50%-90%很快复发。大多基于ALL（hyperCVAD）和非霍奇金淋巴瘤(CHOP)的化疗方案对BPDCN早期诱导缓解疗效很好。Pagano^]对41例BPDCN的回顾性研究，26例应用AML化疗方案，15例应用ALL或淋巴瘤化疗方案，研究发现：总体CR36%，部分缓解率19%。AML化疗方案CR低于ALL或淋巴瘤，复发率低,中位总生存期短。Mart′ın-Mart′ın等也证实了ALL化疗方案有更长的总生存期。这一团队也发现，预防性鞘内注射用药的5例，无复发生存和总生存期均延长。CNS为白血病细胞避难所，CNS受累时常发生，BPDCN频发复发，可能有CNS参与。因此建议所有BPDCN均应预防性大剂量鞘内注射用药。

随着BPDCN归类为髓系疾病，推测基于MDS（去甲基化药物）或AML(MICE、MIC、FLAG、FLAG-IDA)的化疗方案可能有效。Kamel Laribi首次报道应用5-氮杂胞苷治疗两例BPDCN，均在一个疗程后，症状消退。而分别在第四和第五周期之后（距诊断8和9个月），出现肺脓毒血症，后出现中性粒细胞减少症，并导致死亡。Raida Khwaja也报道了3例BPDCN应用5-氮杂胞苷,皮损均有改善，但仅1例有持久缓解。单独应用5-氮杂胞苷虽不足以持久控制疾病，但耐受性良好且能门诊给药。对于不适合强化化疗和造血干细胞移植（HSCT）的患者似乎是合理选择。我们的经验是，应用淋巴细胞肿瘤方案（克拉屈滨联合环磷酰胺）初始疗效较好。复发后，应用去甲基化药物地西他滨和Bruton's酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼均无效。

高强度化疗后在第一次完全缓解期(CR1)行HSCT可获得较长缓解时间并且可能是唯一的治愈措施。Thomas Heinicke等总结了单一中心对9例BPDCN的治疗。治疗方法从单药化疗、联合化疗到异体干细胞移植(allo-SCT)。其中3例接受强化AL诱导化疗（1例接受标准剂量预处理，另外2例接受减低剂量氟达拉滨联合噻替派化疗），在CR1或第二次完全缓解期(CR2)行allo-HSCT。在8、35和41个月后的随访均存活。相反，较低强度化疗患者的中位生存期仅为9.5月（1-29个月）。Reimer等通过对10例（6例auto-SCT，4例allo-SCT）BPDCN进行回顾性研究，结果显示：auto-SCT后复发率增加。而另一项研究显示，auto-SCT优于同期allo-SCT。目前预处理方式有清髓预处理（MAC）和减低强度预处理（RIC）。一项对34例行all-HSCT患者的研究显示，接受RIC，结局很差，非复发死亡率高于40％，allo-HSCT的益处似乎仅限于接受MAC的患者，且仅在CR1时移植才获益。但由于样本较少，不能得出确切结论。目前认为，高龄和/或存在并发症患者需使用RIC方案。

随着不断认识，一些新型靶向药物应用于BPDCN。最近报道肝X受体（LXR）激动剂增加LXR靶基因表达，刺激细胞胆固醇流出，并抑制NF-κB和白介素-3信号来抑制BPDCN细胞存活。Ceroi等证实BPDCN细胞中胆固醇稳态被改变，白血病细胞内的胆固醇积累是其高增殖性质的原因。Sapienza等发现BPDCN中NF-κB途径异常活化，硼替佐米处理后BPDCN细胞系（CAL-1）细胞周期受阻和凋亡增加。Laure Philippe等也证明特异性抑制剂JSH-23抑制NF-κBp65亚单位转移，可诱导体外BPDCN细胞死亡。Joan Montero等认为BPDCN与AML相似，对BCL-2存在一定程度依赖，BCL-2具有抑制凋亡的作用。通过对两名复发难治BPDCN试验性应用venetoclax——一种BCL-2抑制剂，症状明显好转，且药物毒性作用不明显。尽管相关机制尚不明确，但BCL-2抑制剂，如venetoclax有望成为一种新型药物单独或联合其他药物治疗BPDCN。BPDCN高表达CD123—IL-3Rα，靶向CD123受体药物—SL-401一线治疗BPDCN及复发、难治患者的2期临床研究显示，其具有良好疗效和安全性。基于此，美国食品药品监督管理局已授予SL-401突破性药物地位。多项评估SL-401疗效的临床试验正在进行。

总之，BPDCN是一种源于浆样树突细胞的恶性造血系统肿瘤，发病率低，皮肤累及常见，诊断有赖于免疫组化等，HSCT、常规化疗和靶向治疗能够延长生存，但总体仍预后差。