前列腺特异性抗原（PSA）对前列腺癌的诊断价值

PSA（前列腺特异性抗原）是一种具有237个氨基酸残基的单链糖蛋白，相对分子质量约为34 000，属于类激肽释放酶的一种丝氨酸蛋白酶,可以分解精囊腺分泌的精液凝固蛋白，使凝固的精液再次液化，但这种液化作用对人类的繁衍究竟有何意义至今仍未明确。1979年Wang等在前列腺组织中分离出此糖蛋白，并命名为PSA，即前列腺特异性抗原。1980年Papsidero在晚期前列腺癌病人的血清中检测出PSA。此后，随着诊断技术的改进，PSA的检测精度不断提高。目前，PSA的检测精度可达到0.05 ng/L，早期前列腺癌乃至正常人血PSA检测已成为可能，其在临床中也被广泛应用，并且成为前列腺癌最重要的肿瘤标志物。然而，随着PSA检查的广泛开展，人们逐渐发现单独依靠血清PSA筛检前列腺癌患者仍存在一定的假阳性和假阴性。

PSA由前列腺腺上皮细胞在雄激素的刺激下合成，正常情况下，由于上皮细胞具有结构的完整性，以及其与血液循环之间存在着明显的组织屏障，绝大部分PSA只能通过导管分泌到前列腺腺泡中。而患有前列腺癌时，分泌性上皮细胞的极性和这一屏障遭到破坏,大量PSA渗漏到血中导致血清PSA水平升高，此为通过PSA检测前列腺癌的原理。临床中常用Hybritech法（单克隆法）测定PSA，正常值为〈4ng/ml，其值在10ng/ml以上时对前列腺癌有诊断价值。血清PSA检查在前列腺癌筛检中的意义是不容质疑的，美国泌尿外科协会和美国癌症协会建议对所有≥50岁的人每年进行一次PSA的筛选，对有前列腺癌家族史或有非洲—美洲血统的人来说，PSA的检测应该从40岁开始。从效果上看，用PSA对前列腺癌进行筛选，大大提高了癌的检出率，降低了死亡率。但由于各种良性病变如前列腺增生（BPH）、前列腺的炎症,以及任何引起前列腺组织明显损伤的操作如组织活检、穿刺、经尿道前列腺切除（TURP）、前列腺按摩、留置导尿等，都会引起PSA水平升高，使检测的准确性降低，故一般认为当PSA位于4～10ng/ml的灰区时，对前列腺癌的确诊必须有赖于活检等其它检查。因此，人们便开始寻找更好的PSA检测指标。

PSA密度即血清PSA浓度与经直肠超声波（TRUS）测定的前列腺体积的比值。Benson等在1992年提出了PSA密度这个概念，他们认为：单位体积前列腺癌组织所释放的PSA较增生或正常的前列腺组织多。然而，对前列腺体积超声测量的依赖，以及不同个体之间前列腺组织上皮和基质的比例存在着相当大的变化等因素影响了PSAD的准确性。Catalore 等报道即便应用此项检查仍有大约50%的前列腺癌被漏检，而且证明在107例PSA水平在4～10ng/ml之间的患者中，前列腺活检阳性和阴性患者之间的PSA密度在统计或临床上的区别不明显。因而，在PSA水平为4～10ng/ml之间且直肠指检正常的患者中，PSA密度对决定是否有进行前列腺活检的意义不大。

移行区PSA密度(transition zone，PSAD）是血清PSA浓度与移行区体积的比值。前列腺腺体分为周边区、中央区及移行区，周边区为前列腺癌最常发生的区域，而移行区是前列腺增生的唯一发生部位。随着年龄的增长，移行区前列腺体积会不断增大，且周边区被挤压，此时若周边区出现了前列腺癌便会影响移行区的增生，从而使移行区PSA密度产生变化。所以说它可能提高前列腺癌检测的敏感性。Djavan等报道，在939例PSA值小于10ng/ml的人中，利用移行区PSAD的界值0.35 ng/（ml﹒cm3）进行检测，可以得到一个最高的阳性预测值（74%）。同时，他们也比较了几个PSA相关指标提高前列腺癌检出和减少不必要活检的能力，包括f-PSA比率、PSA速度、整个前列腺的PSAD和移行区的PSAD，得出结论：移行区PSAD可以提高血清PSA在4～10 ng/ml之间的患者前列腺癌检测的特异性,其在前列腺体积大于30cm3的患者中应用更加有效，而f-PSA比率在前列腺体积小于30cm3的患者中更为有效。因此，f-PSA比率和移行区PSAD联合应用可进一步增加对前列腺癌的检出。

PSA速度(PSA velocity，PSAV)是监测PSA随时间的变化情况，是对PSA演变过程的一个描述。Carter 等在1992年引入了PSA速度的概念，来提高PSA检测前列腺癌的能力，并证实在诊断前列腺癌的前5～9年内，有前列腺癌与无前列腺癌患者的PSA速度有较大差异，患有癌症和BPH的人之间PSA的速度差异能在诊断前9年内被检测出。他们认为每年的PSAV≥0.75ng/ml时强烈提示前列腺癌的存在（72%的敏感性，95%的特异性），即72%的患者每年PSA速度≥0.75ng/ml，并且仅有5%无前列腺癌。可见，超过0.75ng/ml的PSA年速率对决定是否有前列腺癌仍是很有帮助的，而且也可用来判断总PSA在正常范围的患者有无前列腺活检的必要，以及PSA增高的患者有无重复活检的需要。

年龄特异性PSA：随着年龄的增长，前列腺体积增大，PSA水平升高是客观事实。因此，理论上对不同年龄的人群，PSA的参考范围应有所不同。在年龄对PSA水平产生影响的同时，种族的差异也是不容忽视的。美国肿瘤协会推荐了各种年龄组PSA的参考范围，这样将增加较年轻患者早期局限性前列腺癌的检出。Partin等在将近4 600名年龄在38～76岁的临床局限性前列腺癌（T1c,T2或T3a）患者中，利用年龄特异性PSA范围进行分析研究，检测出74名年龄在60岁以下的患者有早期前列腺癌存在，其中81%获病理证实。但在60岁及60岁以上的人中有76%的癌症患者被漏检，其中3%的肿瘤属于T1c期，且漏检者中95%的患者有组织学上的表现。研究认为，用其对潜在前列腺癌进行检测，可使较年轻者的检出率提高18%，而在较年长者中可减少22%。因此，年龄特异性PSA增加了较年轻者前列腺癌检出的敏感性。Kirollos分析了年龄和血清PSA值的相关性，首次提出了年龄与血清PSA值的相关性是随年龄增长而变化的。在年轻患者中年龄和PSA是显著相关的，而在较大年龄者中则为不显著相关，在小于60岁的人群中随年龄的增长PSA值相对有规律的增长，而在60～65岁以上的人群中此规律性不强或不存在规律性。这种偏差解释了为什么年龄特异性的PSA范围对年老人群前列腺癌检测的效果不理想，同时也表明有其他内在因素起作用。和年龄相结合的PSA范围是否比标准PSA界值（4ng/ml）更有利于前列腺癌的检出，这个观点还有待进一步证实。因为在较年轻的人中，一个较低的PSA界值将导致不必要的阴性活检和对健康人过多的护理。然而升高PSA界值对于作为前列腺癌主要发病人群的年长者来说，不可避免的使敏感度有所下降，造成癌症的漏检。目前，我们可以得出这样的结论：在对前列腺癌的筛选中，和年龄特异性PSA范围相比，标准参考范围（O～4 ng/ml）仍是最有效的和代价最小的方法，并对所有年龄组来说是最理想的。

游离PSA(free PSA,f-PSA)：PSA在血清中以游离态和结合态存在，大部分PSA分子与α1-抗糜蛋白酶等结合，称为结合PSA。而游离态PSA（f-PSA）在血清中浓度低于结合态。在BPH患者血清中f-PSA比率高于前列腺癌患者。f-PSA比率（f/t）减少时，患有前列腺癌的可能性增加。当总PSA正常(≤4ng/ml)时，f-PSA比率检测可以提高前列腺癌检出的敏感性，且当 总PSA升高（4～10ng/ml）时提高特异性。当总PSA在4～10ng/ml之间时，f-PSA的临床效用：有学者认为,当PSA位于4～10ng/ml时f-PSA可提高前列腺癌检出率，并减少不必要的活检。Catalona等报道，在总PSA水平为4～10ng/ml之间的患者中，以25%为界值时不必要的活检可以减少20%，而且前列腺癌检出率可维持在95%。Partin等证明如果用一个20%或更小的界值来决定是否有进行前列腺活检的需要，那么对总PSA在4 ng/ml和10ng/ml之间的患者来说增加了前列腺癌检出的特异性，同时能减少29%不必要的结果为阴性的活检。

总PSA≤4ng/ml时，f-PSA的临床效用：在血清PSA水平正常（2.6～4ng/ml）的患者中，有13%～20%在3～5年内发生病理性前列腺癌。Vashi等研究表明：在总PSA为3～4ng/ml之间的患者中，应用f-PSA比率为19%的界值，90%的癌症被检出，平均每1.7个活检可检出一个前列腺癌。Catalona等用f-PSA比率连续检查914名年龄≥50岁、直肠指检正常且血清PSA在2.6和4ng/ml之间的患者，结果以27%为界值，90%的前列腺癌能被检出，且能减少18%不必要的活检；在52例进行外科手术的患者中有81%发现为组织局限性肿瘤，其中83%有临床表现。对预测前列腺癌的转移，Carter等连续检测18年来冷冻血清中的f-PSA和总PSA，对12名有前列腺癌转移的（临床分期为T3，淋巴节和骨有转移，病理检查阳性或Gleason积分≥7）和8名未转移的患者（缺乏上述标准的）进行评价、分析，两者的诊断前10年的f-PSA比率存在一个统计学上有意义的差异，而两者之间的总PSA水平并没有什么不同。这个研究提示，f-PSA比率可以在总PSA发生变化之前的几年内，预测肿瘤的侵犯程度。但由于年龄和前列腺体积，以及f-PSA的稳定性、样品收集和贮藏条件对f-PSA检测值的影响，所以其对预测前列腺癌侵犯程度的作用还需进一步证实。

f-PSA在临床实践中的效用和应用仍在研究中。目前，其最好的用途是决定初次或重复的活检（以前至少有1次活检且呈阴性）对一个直肠指检正常且血清总PSA水平在4～10ng/ml之间的患者来说是否有帮助。

结合PSA(complexed PSA—）：游离的PSA可能有5个主要的抗原决定簇,α1-抗糜蛋白酶(ACT)仅封闭PSA上的一个主要决定簇。因此，血清中的PSA-ACT（PSAα1-抗糜蛋白酶）很容易用免疫组化方法测定。结合PSA，即PSA-ACT已经作为一个肿瘤标志物，为提高前列腺癌的检出率而开始被研究，已证明和无前列腺癌的人相比，前列腺癌患者的PSA-ACT水平是增高的。Sokoll等评价结合PSA检出前列腺癌的能力得出的结论：总PSA在4～10ng/ml之间的患者中，结合PSA可提高前列腺癌检出的特异性；在敏感度为95%时结合PSA的特异性（25%）和f-PSA比率公布的数据相似，建议结合PSA试验可以作为一个独立的试验应用于临床。Meyer等分析了300个冷冻血清样品，当敏感度为95%时，结合PSA、总PSA和游离PSA比率的特异性分别是26.5%、21.8%和15.4%。目前，结合PSA对癌症的检出、分期和监测的临床研究正在进行中，它有可能成为一种新的有较高临床应用价值的肿瘤标志物。

ProstAsure指数(ProstAsure Index)是用PSA来提高前列腺癌检出率的另一个正在研究的指标。这个指数需检查临床前期几个变量之间的关系，比如患者年龄、血清PSA、前列腺的血清酸性磷酸酶和血清肌酸激酶等。然后靠计算机利用一个复杂的生物统计学方法，将这4种在生物学和医学中相互独立的变量进行分析，并换算为一个指数，以期判断前列腺形态是否正常。指数值可以是所有实数（正常小于0.5），它被人为的划分为：区域Ⅰ（<0），区域Ⅱ（0～<0.5），区域Ⅲ（0.5～<1）和区域Ⅳ（≥1）。患前列腺癌的危险，对区域Ⅰ来说是2%，区域Ⅱ是16%，区域Ⅲ是33%，区域Ⅳ是90%。因此，指数值在区域3或4（≥0.5）的人患有前列腺癌的危险大，因而应该进行前列腺活检。ProstAsure指数最适用于PSA≤4ng/ml患者前列腺癌的早期检出。Stamey等是第一个在298名（102人活检证实癌存在，88人有BPH和108人直肠指检正常）PSA值为≤4ng/ml的人中研究这个指数的。结果，患癌病例中的71%（敏感性）和无患癌证据中的86%（特异性）得到了ProstAsure指数的确认。由于常规PSA检验，在直肠指检正常的情况下，不能诊断任何前列腺癌（0%的敏感性），因此这个指数在对PSA值小于4ng/ml的人前列腺癌检出是一个重大的改进。Barnhill在403名经过常规前列腺切除术的患者中进行研究，认为ProstAsure指数和癌体积是相关的，并证明它对检出小和大的前列腺癌的效用是相同的，对检出那些体积<4cm3的前列腺癌有92%的敏感性。Zhang等为了从BPH和正常组织中区别前列腺癌，在107名PSA值在2.5～4 ng/ml之间的患者中对f-PSA比率和ProstAsure指数进行了比较，患者中的53%活检证实为癌，22%有BPH且25%没有前列腺的病理变化，因此认为ProstAsure指数优于f-PSA比率。根据这些研究结果，ProstAsure指数与f-PSA比率相比似乎在前列腺癌检出的效用上有一些统计学上的优势。

在临床实践中，我们把4ng/ml的标准界值作为血清PSA试验正常值的上限。然而，在评价一个PSA水平时，我们也要考虑到患者的年龄、家族史和以前的PSA值。此外，还要考虑PSA值是真实的还是人为的升高。对直肠指检正常和血清PSA在4～10ng/ml之间，正考虑是否要进行前列腺活检的患者，建议可以进行f-PSA的检测，以便作出决定。但PSA值在4～10 ng/ml，f-PSA >25%，无前列腺癌家族史和生存期小于10～15年的患者最好不要继续进行前列腺活检。

自1986年PSA被引入临床以来,人们对这个肿瘤标志物在前列腺癌的诊断、分期和监测中的作用的认识正在逐步加深。同时也有许多学者试图找出另外的更准确的肿瘤标志物，如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、酸性成纤维细胞生长因子（bFGF）和肿瘤生长因子-β（TGF-β）等。尽管PSA仍存在其局限性，但综合多种PSA检查，前列腺癌早期诊断率可不断提高。可以说，迄今为止，PSA仍是对前列腺癌诊断及预后判断最有价值的肿瘤标志物。

部分内容转自丁香园xuf_wl