结直肠癌“新辅助化疗”优缺点

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率目前已跃居常见肿瘤第三位,全球每年新发病例近120万、死亡人数达60万[1, 2]。在中国结直肠癌的发病率呈逐渐上升的趋势, 尤其近年更以 4.2%速度迅猛增长，严重威胁国人的健康和生命[3]。由于结直肠癌早期症状不明显，无特异性，多数患者在初诊时已处于中晚期，发生了浸润和转移。尽管近年来检测方法及治疗手段得到了长足发展，但是 IIIC期及 IV期结直肠癌患者的五年生存率仍不超过50%，尤其是IV期更是低于10%[4]。单纯依靠外科手术治疗结直肠癌无法达到理想的疗效，近10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念。新辅助化疗是指在肿瘤诊断明确后进行的化疗，即术前化疗，属于辅助化疗的范畴，其作为综合治疗的一种方法在结直肠癌中的地位正逐步提高，已成为结直肠癌临床研究最活跃的领域之一。

新辅助化疗的优缺点

结直肠癌新辅助化疗方式主要包括:静脉全身化疗或口服化疗、经动脉的灌注化疗、术前经腹腔灌注化疗以及经区域静脉灌注化疗。其中最常用的为经静脉的全身化疗, 其次为经动脉灌注化疗。

与术后化疗相比，术前化疗的新辅助化疗潜在优点主要有：

(1)在肿瘤各级血管和淋巴管未损伤前予以化疗，可提高局部化疗药物的浓度；

(2)及早治疗临床或亚临床的微小转移灶，减少术后的复发和转移；

(3)降低临床分期，缩小原发病灶，增加手术机会；

(4)同时通过观察手术切除标本的病理检查，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，用以指导制定术后治疗计划；

(5)诊断一经明确，即用化疗药物使肿瘤得到控制，不因术前准备和等待手术而放任肿瘤生长。术前即抑制快速增殖的癌细胞；

(6)术前化疗可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散。

而新辅助治疗潜在的缺点主要有：

(1)化疗诱导的肝损伤；

(2)可能因为肿瘤早期进展，错过 “手术机会的窗口期” （Window of Opportunity）；

(3)新辅助化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难，而手术范围的不确定可能导致术后肿瘤细胞的残留，最近的研究表明，结直肠癌肝转移接受术前新辅助化疗后，尽管CT显示获得了完全缓解，但对原来肿瘤部位进行病理检查后发现在大多数的原转移瘤部位仍然有存活的肿瘤细胞。[5, 6]

新辅助化疗的适应症

新辅助化疗的应用具有一定的局限性，并非所有的结肠癌患者都适合接受新辅助化疗。2012年NCCN结直肠癌治疗指南明确规定，对直肠癌而言，其术前辅助治疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结N1，N2的患者。T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，也可通过新辅助化疗获得肿瘤降期和降级的良好结果。对于结肠癌来说，除结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移，可切除或者潜在可切除外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。

直肠癌新辅助化疗

目前中低位局部进展期直肠癌术前放化疗的治疗理念已被广泛接受，NCCN指南也已经将术前新辅助放化疗推荐为治疗规范，但是术前新辅助治疗在临床应用受到许多因素的制约，缺乏统一剂量与实施方案。

术前新辅助放疗主要包括术前短程放疗(5×5 Gy pre-short RT)以及 > 4 5 Gy的术前长程放疗方案 ( pre-long RT )。EOTRC 22921临床试验比较直肠癌术前放化疗与术前单纯放疗的效果,包括毒性反应发生率、治疗的顺应性和术后 30天内的死亡率。单纯放疗组放疗总量 45Gy。放化疗组在放疗总量的基础上,在第1和第5周同时进行两个疗程5天化疗，该临床研究结果表明同期联合5-FU/LV 化疗后增加了放射治疗的抗癌效果。与手术加术前单纯放疗相比，手术联合术前同期放化疗的多学科治疗显著缩小了肿瘤体积，降低了pTN分期，减少了脉管和神经浸润[7]。

但来自该试验更多的成熟的结果显示不论术前还是术后联合应用 5-FU 为基础的化疗，均未能明显改善总生存[8]。与单纯术前放疗组比较，尽管术前放疗加术后化疗、同期放化疗或同期放化疗加术后化疗均显著降低了局部复发率，但术前同期放化疗后再联合术后化疗并没有进一步显著减少局部复发。该研究进一步分析表明，术前术中未发现远处转移而行根治切除的患者中，分期为 ypT0-2 的患者从辅助化疗中获得了显著的DFS 和总生存优势。[9] 这项结果显示放化疗后降期的患者更能从辅助化疗中获益。

总的来说，术前45Gy的长程放疗结合同期化疗的术前放化疗方案 (Per-CTR)优于术前单纯长程放疗方案，FFCD 9203临床试验也取得相似的结果。此外，德国直肠癌研究协作组开展了一项大型的前瞻性随机对照临床试验，比较术前和术后同期放化疗治疗Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的疗效。该研究结果表明术前放化疗显著降低局部复发（6％对 13％，P=0.006），也显著减少了治疗相关毒副反应（27%对49%，p=0.001），但两组的总生存相似[10]。

结肠癌肝转移新辅助化疗

结直肠癌最常见的远处转移脏器是肝脏, 在初次确诊的结直肠癌中大约 20 % ~ 40 %已经出现肝脏转移, 而结直肠癌死亡患者的尸检中,肝脏转移率高达达 60 % ~ 71 %。对于手术时未见明显转移的患者, 约25%后来会发现肝转移(异时性肝转移)。对于结直肠癌肝转移病人, 只有10% ~ 20 %病人能接受根治性切除,大多数的转移是不可切除的。可切除者5年生存率可达 30 % ~ 50%，不可切除病人5年生存率几乎为零。由此可见, 根治性切除肝转移灶是最有希望治愈肝转移癌的有效手段,但多数转移灶是不可切除的, 在这种情况下, 通过新辅助化疗使不可切除的肝转移灶可以切除, 将会大大提高这部分病人的5年生存率。

Pozzo 等的研究中发现伊立替康联合 5-FU/LV 的新辅助化疗可以使32.5％的不可切除肝转移变为可切除[11]。所有这些患者中位随访19个月时仍然存活，中位TTP（疾病进展时间）为14.3个月。NCCTG的一项Ⅱ期临床试验中[12]，42例不可切除的肝转移，接受平均6个月的FOLFOX4化疗后25例（60％）出现肿瘤缩小，17 例（40％，有效患者的68％）能够行肝切除。另外一项关于结直肠癌肝转移治疗的研究里，335例（23％）能够行一期肝切除，而初始不可切除的 1104例患者，经主要含奥沙利铂的新辅助化疗后有138例（12.5％）被认为属于“疗效显著者”可以施行二期肝切除[13]。

最近，来自N9741随机Ⅲ期临床试验的一项回顾性分析表明，795 例未治疗的转移性结直肠癌，接受主要含奥沙利铂的治疗后 24 例患者（3.3％，其中 2 例合并肺转移）能行根治性的肝转移瘤切除术[14]，而中位总生存时间达到 42.4个月。其他一些前瞻性研究也显示, 术前化疗可使 11% ~ 56%的不可切除病灶转变为可切除[15]。EORTC的一项Ⅲ期临床试验表明，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各 6 周期 FOLFOX4 化疗）与单纯手术相比，全组患者 3 年无进展生存率绝对值提高 8.1%（P=0.04），而实际能切除者提高了 9.2%（P=0.025）。术前 FOLFOX 化疗的部分缓解率（PR）为 40%，两组的手术死亡率均<1%[16]。

展望及结语

新辅助化疗的应用已经取得了一定的效果，其应用在降低肿瘤的临床分期及局部复发率，提高根治性切除率、低位直肠癌的保肛率及肝转移灶的切除率方面具有很大的优势。但目前仍存在不少问题：目前尚不能在化疗前有效的预测化疗药物的敏感性，部分对化疗不敏感的患者，化疗可能不但无法使肿瘤将期，而且可能会延误手术时机。

因此治疗方案的选择不但需要考虑到可能带来的益处，更要考虑潜在的风险，结肠癌新辅助化疗过程中需密切监测肿瘤变化，选择最合适的时机终止化疗进行手术治疗, 避免过度治疗。同时在制定治疗策略前，需通过肿瘤外科、内科及影像科等医生共同研究决定。

结直肠癌新辅助化疗是否能提高远期生存率目前尚无定论, 缺乏大样本多中心的随机对照研究结论，我们期待更多有长期随访的随机对照研究结果来评价新辅助治疗的远期疗效。