华氏巨球蛋白血症诊疗

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，其发病率低，临床表现高度异质，容易引起漏诊和误诊。

临床表现

& 淋巴浆细胞增殖/侵犯的临床表现

- 肝脾肿大，淋巴结肿大

- 全血细胞减少

- 中枢侵犯Bing-Neel综合征：是晚期WM罕见、严重的并发症

患者可出现头痛，视力模糊，语言功能障碍，下肢瘫痪，颈部强直，头颅 MRI 检查结果可发现软脑膜信号改变，但不伴脑炎，卒中，或肿瘤等相关体征。

&血清单克隆IgM增高相关临床表现

- 头晕、黏膜出血和视物模糊

- 自身抗体导致的自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgM相关性周围神经病

- IgM沉积效应，如继发性轻链型淀粉样变

诊断

包含2个条件

& 骨髓中克隆性淋巴浆细胞侵犯

& 单克隆IgM蛋白阳性

通过免疫分型鉴定单克隆性的淋巴浆细胞：

表达B细胞抗原：CD19, CD20, CD22, CD25, CD79, CD112；约有15%的患者可以表达CD5， 还有部分可表达CD10和CD23；

表达浆细胞抗原：CD38，CD138和存在轻链的限制性表达。

骨髓中这种单克隆的淋巴浆细胞需要 ≥10%，如果未达到这个标准则诊断为MGUS（IgM型）。

诊断时评估

- 需要完整的骨髓检查，包括骨髓活检和免疫分型；

- 需要评估肿瘤负荷，包括蛋白电泳、免疫球蛋白定量、骨盆、腹部、胸部和颈部的CT检查、冷凝集素和冷球蛋白测定。

开始治疗的时机

开始治疗的临床标准：

& 反复发热盗汗，体重减轻和明显的疲乏

& 淋巴结肿大（明显症状或直径≥5厘米）

& 高粘滞血症

& 肝脾肿大

& 器官或组织浸润

& WM导致的周围神经病变

开始治疗的实验室标准：

& 症状性冷球蛋白血症

& 冷凝集素贫血

& 免疫溶血性贫血和/或血小板减少症

& 与疾病相关的淀粉样变性

& 与疾病相关的肾病

& 血红蛋白≤?10 g/dl

& 血小板计数＜100×109／L

治疗

- CD20单抗单药治疗

利妥昔单抗单药或者联合治疗是WM的标准治疗之一，虽然耐受性良好，但是有约50%患者会出现IgM复燃现象，即治疗后IgM突然升高，超出基线25%水平。

因此如果患者初始治疗时IgM处于高水平（5000?mg/dl），建议避免CD20单抗的单药治疗，或者联合化疗药物，以免IgM突然升高导致临床症状加重。

Ofatumumab是新的人源化的CD20单抗，单药治疗的总体反应率可以达到59%，适用于利妥昔单抗治疗无效的患者。

- 联合化疗

对于需要迅速控制症状的患者，CD20单抗联合化疗可以取得更好的疗效，常用的方案DRC（利妥昔单抗+地塞米松+环磷酰胺），针对初治患者总体有效率83%，2年的FPS 67%，起效的中位时间是4.1个月。

FCR（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）起效更为快速，中位PFS>50个月，但是由于化疗相关的毒副反应，粒细胞缺乏造成的感染以及长期的二次肿瘤，适用于高危患者的初始治疗。

RB方案，利妥昔单抗+苯达莫司汀，耐受性良好、副作用轻微，初治患者总体反应率高达95% ，中位PFS 为69.5月，即使是复发/难治的患者总体反应率也有83%，中位PFS 为 13 个月。

VDR方案（利妥昔单抗+地塞米松+硼替佐米），同样显示高效低毒，随访6年，中位PFS 43个月，总体生存率68%。二代的蛋白酶体抑制剂卡非佐米取代硼替佐米可以降低神经病变的副反应，并且不受MYD88 或CXCR4突变的影响。

- 维持治疗

维持治疗是否可以使患者受益，目前数据有限，虽然利妥昔单抗似乎能改善患者生存，但是长期应用会导致明显的免疫抑制状态，由此导致各种感染的发生，因此在临床实践中不推荐使用。