破裂颅内动静脉畸形治疗的解读

颅内动静脉畸形（brain arteriovenous malformations, bAVMs）是颅内动脉、静脉通过畸形团而非毛细血管床连接而形成的病变。按照首发症状是否为颅内出血，分为破裂bAVMs和未破裂bAVMs。2017年美国心脏协会卒中委员会发布了《颅内动静脉畸形的处理》科学声明（以下简称2017版声明）。该声明是目前最全面的bAVMs报道。破裂bAVMs的再出血风险显著增高，可达4.8%^[1]，首次出血的幸存者约有30%出现轻中度功能障碍；45%出现严重功能障碍；约20%在出血后3个月死亡，30%遗留中度残疾^[2]。因此，对于破裂bAVMs，临床有充分的理由去实施干预治疗。在该声明的基础上，本文结合2001版美国心脏学会《颅内动静畸形的处理》的科学声明（以下简称2001版声明）、2015年《自发性脑出血的治疗指南》及最新的相关文献，对2017版声明中的破裂bAVMs相关治疗进行比较详细地解读，以便临床医生理解破裂bAVMs的治疗。

破裂bAVMs的治疗方式包括显微手术切除、血管内治疗、立体定向放射治疗（stereotactic radiosurger，SRS）及其联合治疗模式。目前认为，不同的治疗方式应有不同的分级标准。

1.开颅手术分级标准：包括Luessenhop和Gennarelli分级（较早的分级方法，因其繁琐较少应用）、Spetzler和Martin的SM分级、Spears分级（可预测早期的神经功能损伤，但临床应用并不广泛）、Tamcki分级（能预测手术难度，但临床应用并不广泛）和史玉泉分级^[1,3-4]。其中临床应用最广泛的是SM分级，该分级包含3个解剖要素：畸形团的大小（＜3cm为1分，3～6cm为2分，＞6cm为3分）、畸形团的位置（无功能区为0分，功能区为1分）和静脉引流的形式（仅浅表引流为0分，有深部引流为1分）。2017版声明对这3个要素进行了明确定义：（1）推荐畸形团大小由CT/MRI和数字减影血管造影（DSA）反映的最大直径（cm）确定，有时也可以根据三维重建测量的长×宽×高/2估算体积。（2）推荐以神经影像和神经心理学方法来确定脑功能区，但也定义了解剖学标准的功能区，包括感觉、运动、视觉、语言皮质、基底核、丘脑、下丘脑、脑干、小脑脚、内囊及深部脑核团。（3）表面引流指静脉引流进入到皮质表面；部分引流或所有引流均通过深静脉（如大脑内静脉、基底静脉及小脑中央前静脉）则为深静脉引流。报道还认为，如果静脉出口狭窄或阻塞导致回流方式从深部变为浅部（及继发于直窦闭塞）仍称为深静脉回流^[5]。在简化版的SM分级中,Ⅰ、Ⅱ级为低风险手术级别，Ⅳ、Ⅴ级为高风险手术级别，Ⅲ级为中等风险手术级别。如果进一步细分，Ⅲ级bAVMs中，体积较小、位于功能区且深静脉引流者，手术转归与低级别bAVMs相似；而体积中等、位于功能区且表浅静脉引流者和体积中等、位于非功能区且深静脉引流者，手术转归与高级别bAVMs相似。SM分级能较好地评估bAVMs手术的预后，在近20年来得以广泛应用。2010年以后，Lawton等^[6]和Kim等^[7]对SM分级进行了修改，建立了Spetzler-Martin补充分级法，或称Lawton-Young补充分级量表^[6-7]。补充分级量表增加了以下因素来强化传统SM分级方案：包括患者年龄(＜20岁为1分；20～40岁为2分；＞40岁为3分)、出血或出血症状（是为0分，不是为1分）、畸形团结构（致密为0分，疏松为1分）。经临床证实，补充分级量表优于SM分级和简化的SM分级量表^[7-8]，并在临床逐渐推广。然而，随着血管内治疗和SRS的发展，人们认识到SM分级或补充分级量表并不适用于血管内治疗和SRS。

2.血管内治疗的分级：包括Willingsky分级、Puerto Rico分级、Buffalo score分级^[9]和AVMES分级^[4]。研究表明，SM分级量表评分较高的患者血管内评分可能较低，如供血动脉较少者，即使手术风险较高，血管内治疗的风险也可能并不高；反之亦然^[10]。目前的血管内治疗分级标准更多关注供血动脉和引流静脉，但临床应用较少，其实用价值有待于进一步验证^[3]。

3.SRS的分级：包括Pollocl和Flinckinger分级（应用较广，较好地预测治疗后结果）、Wegner分级（可以很好地预测治疗效果）、Miller-Zabel分级（Heidellerg评分系统，适用于直线加速度型放疗）。Pollock和Flickinger分级^[11-12]建立并改进了适用于SRS治疗bAVMs的分级方法：积分=0.1（体积，ml）+0.02( 年龄，岁) + 0.3（位置：额叶/颞叶=0，顶叶/枕叶/胼胝体/小脑=1，基底核/丘脑/脑干=2），当畸形团位于基底核、丘脑或脑干时表示位置深在，为1分；其余表示位置表浅，为0分。分值≤1分时，SRS的效果较好；分值≥2分时，50%的患者没有新的神经功能缺损。这种2分法应用较多，经临床验证能够较好地预测SRS治疗bAVMs的效果^[3]。

二、外视镜的应用与展望

1.清除血肿：2017版声明中分别讲述了破裂bAVMs和未破裂bAVMs，尽管目前对未破裂bAVMs是否选择治疗仍存在争议^[13]，但对于破裂bAVMs，声明中肯定了其急性期脑出血治疗的必要性。依据2015年《自发性脑出血的治疗指南》，急性破裂bAVMs患者，首先需要积极稳定患者的心肺状态，控制血压、血糖等^[14]，并可以应用脑出血评分评估患者的情况^[15]。还可根据患者的实际情况及当地的医疗条件选择手术清除脑内血肿以及留置脑室外引流管，有条件的还可行颅内压监测。2015年《自发性脑出血的治疗指南》中提出，清除血肿的推荐方案并不适用于bAVMs患者，因为外科手术的临床试验中未包括bAVMs。而2017版声明明确指出，无论是否与bAVMs相关，一旦发生危及生命的占位效应，手术清除血肿是必要的。研究显示，传统的脑出血评分对于破裂bAVMs的功能预后具有较高的准确性，但对死亡等不良风险的预估尚不明确^[16]。由于破裂bAVMs的患者相对年龄较小、出血体积较大，调整相关参数有可能提高其不良预后的评估能力。2017版声明阐述了有关破裂bAVMs的临床转归，但临床研究仍然很少，缺乏足够的临床证据。通常情况下，急诊手术可以去除体积较小、位置表浅的bAVMs；而对于较大、较深的bAVMs，要避免急诊切除畸形团，建议延迟2～6周，待血管构筑可以清晰显示时再考虑进一步的手术方案。

2.切除或闭塞畸形团：目前，对bAVMs的治疗选择在急性期还是延迟治疗仍不明确。2017版声明推荐出血后推迟2～6周再行畸形团手术治疗。经过这段时间，破裂bAVMs可能发生自发性闭塞，也可能体积增大、血管构筑表现改变。自发性闭塞的发生率不足2%^[17]，其可能原因是引流静脉的自发血栓形成，也可能是血肿压迫畸形团和(或)引流静脉导致bAVMs自愈。血管构筑表现改变是指血肿吸收后血肿对畸形团和（或）引流静脉的压迫解除，整个畸形团得以显现^[18]。因此，2～6周后需要复查血管造影来确定残余的畸形团^[18]。此外，在脑出血急性期，血小板激活诱导产生栓塞前状态，抗凝药的限制应用也会增加手术过程中血栓形成的风险^[1,19]；不过也要考虑到破裂bAVMs的早期再出血风险，权衡利弊。有时在急性期靶向栓塞畸形团内及其周围的动脉瘤可以显著降低再出血的风险^[18]。

1.开颅切除术：目前，有关开颅切除bAVMs的研究大多都是单中心、回顾性研究。2001版声明指出，对于体积较小、位置表浅的bAVMs可以应用显微外科手术处理病灶；对于复杂的bAVMs，可以后期待查明血管构筑后再做处理。2017版声明在此基础上增加了治疗时间窗的推荐。开颅显微外科手术切除bAVMs是相对成熟的治疗方式，可以完整切除病灶。在3种治疗方案中，开颅手术对畸形团的完全消除率是最高的，可达96%^[20]；其缺点是手术带来的损伤和并发症。2017版声明完整描述了开颅切除的手术过程及切除范围，由于bAVMs开颅手术的目标是供血动脉-畸形团-引流静脉的完整切除，切除范围要求在畸形团边界以外，所以要特别注意拟切除区域是否包含有意义的功能区^[21]。随着现代显微外科技术、立体定向导航技术、术中MRI及复合手术等的运用，开颅切除手术得到了进一步的优化。显微技术是神经外科向精准方向迈进的一大步。术前手术计划和导航使定位更加准确，同时显示脑组织和重要的神经纤维束，减少术中功能区脑组织和运动束的损伤。术中MRI和血管造影的应用［包括数字减影血管成像（DSA）、吲哚菁绿血管造影和荧光素眼底血管造影］可以帮助术中显示bAVMs的血管构筑，协助鉴别供血动脉和动脉化的引流静脉，辨别是否存在畸形团残留。手术前栓塞畸形团可以减少术中出血，防止正常灌注压突破造成的损伤。栓塞后的开颅时机尚无定论，复合手术为栓塞后即刻开颅切除提供了条件，从而可以防止新的代偿供血形成，同时也降低了多次麻醉的风险和患者的费用^[4]。

2.血管内治疗：目前，血管内治疗进展显著的方面包括（1）畸形团解剖：随着超选技术及DSA清晰度的提高，临床认识到供血动脉远端并非一定终止于畸形血管团，有一部分会继续向正常脑组织供血；DSA显示它们终止于畸形团，是因为bAVMs中有明显的盗血现象。如果DSA显示bAVMs供血的重要分支动脉完全终止于畸形团且没有分支到达远端正常脑组织，正常脑组织就可能通过侧支循环取得血供，但这些侧支循环也可能供血给畸形团。只有清楚分辨这些血管构筑，临床才能做到完全栓塞畸形血管团而不影响正常脑组织供血。（2）栓塞材料：包括固体和液体栓塞材料。目前主要应用液体材料，有时结合固体材料弹簧圈和球囊等。最常用的液体栓塞材料有氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl cyanoacrylate, NBCA）和Onyx胶。前者是黏性液体栓塞材料，有严重的“粘管”现象；后者是非黏性液体栓塞材料，因其弥散性好、“粘管”较少，逐渐成为栓塞材料的主角。目前应用于bAVMs的有Onyx-18（含6%的乙烯醇共聚物）和Onyx-34（含8%的乙烯醇共聚物）。但Onyx胶也会存在反流和拔管困难等问题，采用近端血流阻断技术、逆向塞子注射技术、近端同轴微导管技术、单轨抓捕技术、回拉-推送技术、拔管-注射技术及头端可解脱微导管等均可减少拔管困难，有利于延长Onyx胶的注入时间，提高栓塞的治愈率^[22]。（3）栓塞入路：经动脉入路是传统的bAVMs栓塞策略。bAVMs可能存在多条供血动脉，解剖特征千变万化，血管管径大小不一，相关动脉瘤的位置和血管的角度多变，使得血管内栓塞治疗具有很强的挑战性。而且栓塞单一动脉会改变血流和血管壁的剪切力，增加bAVMs再破裂出血的机会。所以，bAVMs的治疗目标是病灶的完整闭塞，要做到所有的动脉都完全闭塞，否则容易复发^[23]。据报道，经传统的动脉入路治疗的治愈率仅为13%^[20]；而最新的研究证实^[24-26]，经动脉辅助的静脉栓塞，DSA显示治愈率可达95%，而致残率几乎为0%。一直以来，业内均认为，在没有闭塞畸形团时堵塞引流静脉可能导致严重的出血。因此，经静脉入路的理念长期以来未得到认可，直至Onyx胶的出现，经静脉入路行bAVMs的栓塞才真正开始应用于临床。2010年，Nguyen等^[27]首次报道了经静脉入路治愈bAVMs。2018年，Mendes等^[28]报道了经静脉入路辅助动脉入路治疗bAVMs。经静脉入路适用于供血动脉走行长且迂曲、经动脉入路无法超选的、体积较小的（＜3cm3）、单一引流静脉的畸形团。但经静脉入路需要动脉入路进行辅助，以便行动脉造影或微造影，并可以在出现出血并发症时发挥保护作用^[4]。不过经静脉入路尚未得到广泛应用，其安全性和长期疗效仍待进一步研究。（4）栓塞治疗：主要有单独的完全栓塞、开颅术前栓塞、放射治疗前栓塞、靶向栓塞及姑息性栓塞。其中，单独的完全栓塞病例仅占20%^[23]。靶向栓塞是近年来血管内栓塞治疗的新方向，主要是栓塞畸形团内及其周围的动脉瘤和动静脉瘘，因为这些血管构筑特征是出血的高危因素。靶向栓塞应用于：①破裂bAVMs的急性期，为防止观察期内较高的再出血事件，靶向栓塞具有高危特征的血管结构，待2～6周后再行其他治疗；②SM分级Ⅳ、Ⅴ级的bAVMs，靶向栓塞可以减少再出血等并发症的发生，但只是一种相对保守的治疗方式，并不是根治性治疗；③放射治疗后一般2～3年才能见效，在此期间，靶向栓塞畸形团附近的动脉瘤和动静脉瘘可以减少再出血事件。要解决正常灌注压突破导致的脑血肿和水肿，分期闭塞bAVMs是必要的。正如2017版声明中提及，术前栓塞及分阶段栓塞治疗可以极大程度地解决这个问题；不过术中、术后的血压控制仍不可忽视。术中诱导性低血压可以减少正常灌注压突破造成的出血，但却是低灌注甚至脑梗死的潜在病因。为防止正常灌注压突破，对中型或大型bAVMs一次性栓塞畸形团要控制在1/3～1/2以内，两次栓塞间隔时间为4～6周，以利于畸形团内重新达到血流动力学平衡^[4]。

3.SRS：SRS治疗bAVMs的原理是通过射线损伤畸形血管内皮，导致内皮细胞增殖、血管壁增厚及最终的管腔闭合，以达到治疗目的。最早的SRS治疗开始于1972年，迄今已取得显著进步。SRS治疗包括伽玛刀、质子束放疗、线性粒子加速器等，可以作为主要的治疗方式，也可作为辅助治疗方式。单一的SRS治疗3年后bAVMs的闭塞率可达70%～90%^[23]。其最大优点是侵袭性小、操作相对简单、手术风险相对较小；缺点是bAVMs消除需要约2～3年的时间，这期间出血的风险不会减小，而术后发生放射诱导的坏死、水肿和囊肿形成却在不断进展。但SRS研究目前也均是单中心、回顾性研究。2017版声明表明，SRS一般对体积＜12cm3或最大直径＜3cm的bAVMs有效，也可以用于脑深部和功能区的bAVMs。SRS首先要考虑闭塞率，其次是维持或改善神经功能，减轻癫痫的发作。SRS术前栓塞有3个目的：（1）降低畸形团内血流量，增加SRS敏感区；（2）减小畸形团体积，一般需要将病灶缩小到3cm以内；（3）消除出血相关的高危特征，如畸形团内或其附近的动脉瘤。但SRS术前栓塞也会因栓塞材料的伪影造成无法精确靶向定位。不仅如此，SRS前行血管内栓塞可以减小bAVMs的体积，从而减少SRS的放射剂量。目前，栓塞后行SRS的治疗时机尚无定论，时间间隔从1d至数年不等，中位数为3个月。美国bAVMs放射治疗指南建议栓塞治疗数周后行SRS，可减少栓塞和SRS叠加作用导致的术后水肿等并发症的发生^[4]。

4.联合治疗模式：手术分级可帮助选择手术方式，Ponce和Spetzler^[29-30]提出一种简化的指导治疗的方案：Ⅰ和Ⅱ级采取开颅手术切除；Ⅲ级采取联合治疗模式；Ⅳ和Ⅴ级采取临床观察。2017版声明提到，低分级（Ⅰ、Ⅱ级）bAVMs术后发生永久性神经功能缺损的可能性显著低于高分级（Ⅳ、Ⅴ级）患者。对于Ⅰ、Ⅱ级的bAVMs，有研究报道，经MRI或DSA证实，开颅手术切除病灶的闭塞率为96%，SRS治疗的闭塞率为38%，血管内治疗的闭塞率为13%，证明开颅手术切除Ⅰ～Ⅱ级bAVMs依然是最好的选择^[20]。但近几年，随着血管内治疗和SRS治疗的进展，这两种方式的治疗效果也有赶超开颅手术之势。对于SM分级Ⅲ级的bAVMs，其治疗选择的争议比较大。对破裂bAVMs，如果出血已经造成了功能损伤甚至生命危险，需要积极手术治疗，除了血肿清除，如果能找到出血点，常常行急诊血管内治疗；否则，可于2～6周后行术前栓塞+手术或SRS联合治疗。对于Ⅳ、Ⅴ级bAVMs，如果有致死性、进展性、致残性，特别是对年轻患者，血管内治疗和SRS对其多数为无效治疗，临床依然可以选择开颅显微手术切除，尽管其并发症出现率比较高；或者选择姑息性血管内治疗减少继发出血的风险；也可以选择“分阶段”SRS治疗^[21]。对于较大型、高级别的bAVMs，按照传统剂量行SRS治疗可能产生较严重的不良反应，所以阶段性SRS治疗成为替代方案，主要分为剂量或体积阶段性。剂量阶段性可在数周内完成，而体积阶段性需要几个月^[31-32]。对于3年后仍残留的bAVMs，需要再次行SRS或联合治疗模式。与SM分级Ⅳ、Ⅴ级bAVMs相似，脑干bAVMs预后也较差。以出血为首发症状的脑干bAVMs如果未经治疗，1年内仍有较高的再出血风险^[33]。脑干软膜的浅表型bAVMs可行手术切除；而脑干实质内病灶几乎无手术切除的机会。手术治疗脑干bAVMs仅限于部分仔细筛选的患者^[34-35]。2015年，Han等^[35]最早报道了伽玛刀治疗脑干bAVMs；我国学者认为伽玛刀治疗脑干≤2cm3的bAVMs效果较好^[36]。伽玛刀治疗脑干bAVMs的目的是闭塞血管畸形团，消除潜在的出血风险，同时兼顾正常脑干功能的保护。但SRS治疗会出现进行性加重的神经功能障碍，影像学上可见脑干萎缩。

2016年12月，在意大利举行了代表欧洲水平的治疗bAVMs的会议^[37]，会议成员包括来自神经外科协会欧洲学会、干预治疗欧洲协会、放射外科欧洲协会的24名成员，会议讨论并商定：（1）bAVMs是否位于功能区是开颅手术要考虑的重要问题，也有部分外科医生认为对于SM分级Ⅰ、Ⅱ级的bAVMs，功能区不是关键，而对于Ⅲ级的bAVMs，需要考虑功能区的问题。（2）对于体积小、非功能区的bAVMs，开颅手术更适合；而体积较小、位于功能区的bAVMs，则以SRS治疗为佳。（3）对于SM分级Ⅳ、Ⅴ级的bAVMs，不建议手术或栓塞治疗，因为风险太大；对于较大的bAVMs，如果出血风险很高，建议分阶段行SRS治疗，以减小畸形团的体积；如未完全达到效果，可以继续行开颅手术或血管内治疗。

bAVMs治疗后的随访非常重要，因为如果非完全闭塞，术后容易复发；栓塞后当时的DSA显示完全闭塞也不代表真正的治愈，术后复发的可能性仍很大。bAVMs复发具有与首发症状相似的出血风险。手术应采取术中或术后即时DSA证实bAVMs是否残留，如果发现残留，应尽快采取方法补救。栓塞后应多次进行DSA复查，但周期尚未确定。SRS后应每隔半年行MRI/磁共振血管成像（MRA）或CT/CT血管成像（CTA）复查，如果发现可疑阳性，需经DSA确诊；如果显示畸形团消失，也应行DSA证实。