单纯性脂肪肝也会发生肝癌？！

原创： 爱肝联盟 爱肝联盟 4天前

作者：杨菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病是肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。随着肥胖在全球的流行，非酒精性脂肪性肝病已成为全球第一大慢性肝脏疾病，普通成人和肥胖患者非酒精性脂肪性肝病患病率分别高达25%和50%，肥胖症显著增加非酒精性脂肪性肝病患者肝硬化和肝细胞癌的发病风险[1,2]。

临床上，90%以上的丙型肝炎相关肝细胞癌和酒精性肝病相关肝细胞癌发生在肝硬化的基础上，肝炎、肝硬化、肝细胞癌是慢性肝病患者经典的“三部曲”。在非酒精性脂肪性肝病的漫长病程中慢性炎症（非酒精性脂肪性肝炎）引起肝组织损伤并随之启动肝脏的修复反应，从而形成肝细胞死亡、再生与星状细胞活化增殖、肝纤维化肝硬化发生的恶性循环，进而发生肝细胞癌前体细胞的恶性转化及肝细胞癌变。

非酒精性脂肪性肝炎现已成为美国成人失代偿期肝硬化和肝细胞癌愈来愈重要的原因。然而，非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝纤维化肝硬化并不是非酒精性脂肪性肝病患者发生肝细胞癌的前提条件，相当比例的肝细胞癌发生在没有肝硬化，甚至没有明显肝纤维化或非酒精性脂肪性肝炎的非酒精性脂肪性肝病患者。

最近一项包括19项研究的荟萃分析显示，肝细胞癌在非肝硬化非酒精性脂肪性肝病患者中的检出率高达38.0%以上。肥胖群体在并无非酒精性脂肪性肝炎和/或明显肝纤维化肝硬化的情况下发生肝细胞癌的机制至今尚未完全阐明。

在最近的一项重要研究中，来自澳大利亚莫纳什大学等研究机构的研究人员Grohmann等以小鼠模型和人体肝活组织标本为研究对象，证实肥胖通过不同的发病机制诱导非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化与肝细胞癌的发生。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC”。论文通信作者为莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所的Tony Tiganis教授。肥胖时氧化的肝脏微环境氧化T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶 (TCPTP)，导致信号转导和转录激活因子-1和3（STAT-1和STAT-3）信号激活。在肥胖合并非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型中，肥胖分别通过STAT-1信号和STAT-3信号诱发非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌；STAT-1信号减弱可防治非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化，但不能阻止肝细胞癌的发生，而抑制STAT-3信号则可预防或显著减少肝细胞癌的发生，但不能阻止非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的发生和发展，提示肝脏STAT-

1 和STAT-3的激活通路相互独立，肥胖通过不同的作用机制分别导致非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生。

为了阐明肥胖相关脂肪性肝炎和肝细胞癌的发病机制，Grohmann等研究了蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTP) 的作用[5]。作者的前期实验研究发现，肥胖诱导的肝脏氧化应激可灭活PTPs并加剧胰岛素抵抗。为此，他们进一步通过单纯的高脂饮食或胆碱缺乏的高脂饮食饲养小鼠分别诱导肥胖小鼠发生单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎以探讨非酒精性脂肪性肝炎能否导致PTP失活。结果发现，肥胖可以导致肝脏PTP氧化和失活，非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏STAT-1和STAT-3通路的激活以及TCPTP被氧化的程度都显著高于单纯性脂肪肝小鼠，而TCPTP是肝脏STAT-1和STAT-3激活通路中的关键磷酸酶。提示人体肝脏TCPTP氧化可以促进肥胖相关非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展。

Grohmann等进一步通过肝细胞 TCPTP缺失小鼠 (C57/B6;Alb-Cre;Ptpn2fl/fl)探讨肝脏TCPTP在非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌发病中的作用[5]。与给予高脂饮食仅发生单纯性脂肪肝的对照组小鼠 (Ptpn2fl/fl)相比，TCPTP缺失小鼠在高脂饮食饲养后相继发生肝细胞脂肪变、气球样变、免疫细胞浸润、肝脏炎症和纤维化；并且，肝细胞癌仅见于高脂饮食饲养的TCPTP缺失小鼠而非野生型小鼠。作者进而探讨非酒精性脂肪性肝炎时肝脏TCPTP缺乏影响STAT-1和STAT-3通路激活的机制，结果发现肝细胞特异性TCPTP缺乏伴STAT-1杂合子丢失(Stat1fl/+)小鼠可以阻止高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的发病，但对肝细胞癌的发生则没有任何影响。深入研究发现，肥胖诱导的STAT-1激活可以通过上调靶基因Cxcl9和Lnc2诱发非酒精性脂肪性肝炎，进一步通过招募T淋巴细胞和中性粒细胞加剧肝脏炎症和纤维化。相反地，肝细胞特异性TCPTP缺乏伴STAT-3杂合子丢失(Stat3fl/+)小鼠可以显著减少高脂饮食饲养的肥胖小鼠发生肝细胞癌，但是并不能阻止其非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展。肝脏STAT-3激活诱发肝细胞癌的机制很有可能是通过激活白细胞介素6与STAT-3自分泌环路，导致肝脏癌祖细胞的恶性转化。为此，Grohmann等认为肥胖时肝脏STAT-1信号激活可以诱发非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化，但与肝细胞癌的发病无关，而STAT-3激活独立于非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化促进肝细胞癌的发病。

最后，Grohmann等通过人类肥胖病例的肝脏验证动物实验的研究结果，发现非酒精性脂肪性肝病病例的肝脏TCPTP处于被氧化和失活状态。与TCPTP缺陷小鼠实验中观察到的现象相似，非酒精性脂肪性肝病患者肝脏STAT-1信号激活伴CXCL9/LNC2等STAT-1 靶基因表达水平显著高于无脂肪肝的肥胖患者。提示TCPTP 缺陷小鼠的疾病表型与人类非酒精性脂肪性肝炎相似，来自TCPTP 缺陷小鼠的实验结果有助于理解肥胖患者肝细胞癌或非酒精性脂肪性肝炎的发生风险。来自其他团队的研究结果同样认为，肥胖激活的STAT-1有促炎作用，而STAT-3则是促进癌症发生的主要调节因子之一。Grohmann等研究的创新之处是首次报道肥胖导致肝脏TCPTP失活，并证实这是STAT-1和STAT-3激活的主要机制。当然肥胖时STAT-1和STAT3的激活可能还有其他机制，瘦素和脂联素等调节因子在STAT-1和STAT3通路激活中的作用有待进一步研究明确。Grohmann等研究的缺点是没有在人类研究中证实非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌是肥胖患者非酒精性脂肪性肝病的两个独立结局，并且该研究涉及的临床病例的样本量有限。为此，现有的实验结果仍需要通过大样本的非肝硬化非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌 病例的临床研究来证实。

Dhanasekaran R和Felsher DW教授在美国《肝脏病学》杂志发表述评（A tale of two complications of obesity: NASH and hepatocellular Carcinoma. Hepatology,2019,70:1056-1058.）指出，肥胖相关脂肪肝即使在没有非酒精性脂肪性肝炎的情况下也可以发生肝细胞癌，这对指导临床诊疗和肝细胞癌筛查具有重要意义。

根据美国、中国和亚太地区肝病研究协会2018年发布的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，推荐对已经患有肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者筛查肝细胞癌，而对无肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者即使有肥胖和糖尿病也无需进行肝癌的筛查。然而，现有的基础和临床研究结果表明对于肥胖相关脂肪性肝病来说，非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化肝硬化与肝细胞癌可以是相对独立的两种不同结局，现有的肝细胞癌筛查策略明显低估了非肝硬化甚至无非酒精性脂肪性肝炎的肥胖相关单纯性脂肪肝患者肝细胞癌的发病风险。

当前肥胖的危害日益严重，据估计2020年美国将有75%的人口超重或肥胖，其中33%的患者有非酒精性脂肪性肝病。鉴于非肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或单纯性脂肪肝患者并发肝细胞癌的总体风险低，提倡对所有肥胖相关非酒精性脂肪性肝病患者定期筛查肝细胞癌显然不切实际。Grohmann等的研究结果提示肝脏STAT-3通路激活的标志物可以作为肥胖相关肝细胞癌诊断和筛查的肿瘤标志物，抑制肝脏STAT-1的活性有可能成为研发非酒精性脂肪性肝炎新药的靶点，而抑制肝脏STAT-3的活性则可能有预防肝细胞癌的作用。当前STAT-3抑制剂治疗肝细胞癌的研究已进入早期临床试验阶段(ClinicalTrials.gov NCT03195699)，而用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的STAT-1抑制剂仍需要进一步研究探讨。

总之，Grohmann等的研究结果具有重要的临床转化价值，并为无明显炎症或肝纤维化的非酒精性脂肪性肝病合并肥胖的患者肝细胞癌的发病提供了实验依据。

日前，美国癌症协会发布的2019年抗癌进展报告指出，体重增加和肥胖症仅次于吸烟是当前癌症风险增加的重要原因。除肝细胞癌以外，肥胖及其相关非酒精性脂肪性肝病还与结直肠肿瘤、乳腺癌、胆管细胞癌、胆囊癌等恶性肿瘤的高发密切相关，肥胖的致癌作用及其相关肿瘤的有效防治值得深入研究。