2019乳腺癌治疗进展年度回顾|王晓稼教授：HER2+晚期乳腺癌研究进展

HER2+晚期乳腺癌预后差，生存期短，约占到全部乳腺癌的15%~20%，是一类侵袭性很强的亚型。中国晚期乳腺癌中HER2+患者占20%~30%，与HER2-患者相比（24.5%）未经HER2治疗的HER2+晚期乳腺癌患者的5年生存率仅为13.2%。目前，HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷类，二线标准治疗是T-DM1，还没有公认的三线标准治疗。

2019乳腺癌治疗进展年度回顾暨北方沙龙冬季论坛于2020年1月3日-4日在北京召开。会议期间，浙江省肿瘤医院的王晓稼教授总结了HER2+晚期乳腺癌2019年更新的关键研究。详情如下：

HER2靶向药物的发展

HER2一线靶向治疗关键研究

曲妥珠单抗联合治疗

H0648g/M77001两项研究奠定了曲妥珠单抗治疗HER2+晚期乳腺癌的地位。

H0648g是一项III期研究，旨在评估曲妥珠单抗联合AC/P对比单独AC/P化疗一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效，研究共纳入469例患者，结果显示，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.6个月和7.4个月（P＜0.001），中位总生存期（OS）分别为20.3个月和25.1个月（P=0.046）。M77001旨在评估曲妥珠单抗联合多西他赛对比多西他赛一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效。研究共纳入186例患者，结果显示，两组的中位PFS分别为10.6个月和5.7个月，中位OS分别为31.2个月和22.7个月。

HERNATA旨在评估曲妥珠单抗联合长春瑞滨对比曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效。结果显示，两组的中位PFS分别为15.3个月和12.4个月（P=0.67），中位OS分别为38.8个月和35.7个月（P=0.98）。

双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的作用机制不同，二者分别结合于结构域II和结构域IV，分别抑制配体依赖的二聚化和非配体依赖的胞内信号转导。二者的作用机制互补，全面阻断HER2信号通路，二是ADCC效应叠加，实现更强抑制。

2019年更新的关键研究

CLEOPATRA是一项III期研究，旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究共纳入808例患者，2019年ASCO大会上，CLEOPATRA研究更新了8年随访结果，结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的OS达到前所未有的57.1个月，对照组为40.8个月，两组的8年OS率分别为37%和23%。未来，可能有1/3的患者或实现十年长期生存。

PUFFIN研究是一项在中国15个中心开展的III期研究，桥接了CLEOPATRA研究，评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性。2019年ASCO大会上的结果显示，帕妥珠单抗组和对照组的中位PFS分别为14.5个月和12.4个月(HR=0.69)，联合治疗使疾病进展或死亡风险降低了31%，客观缓解率（ORR）分别为79%和69.1%。PUFFIN研究显示中国人群的疗效和安全性与全球人群一致。基于以上两个研究，2019年12月，NMPA批准了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用于初治HER2+晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

HER2二线靶向治疗关键研究

GBG26是一项III期研究，旨在评估曲妥珠单抗联合卡培他滨对比卡培他滨用于含曲妥珠单抗一线治疗进展的HER2+晚期乳腺癌的疗效。研究共纳入156例患者，结果显示，联合组显著延长了PFS，两组的中位PFS分别为8.16个月和5.64个月（P＜0.05），中位OS分别为24.48个月和20.39个月（HR=0.76，P=0.237）。

PHEREXA旨在评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗±卡培他滨用于含曲妥珠单抗一线治疗进展的HER2+晚期乳腺癌的疗效。研究共纳入452例患者，结果显示，两组的PFS无差异，但三药联合组的中位OS延长了8个月（28.1个月 vs 36.1个月）。

T-DM1开启二线治疗新时代

EMILIA是一项III期研究，评估了拉帕替尼+卡培他滨对比T-DM1用于经治HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性，2017年发表在 Lancet Oncology杂志上的结果显示，与拉帕替尼+卡培他滨（n=496）相比，T-DM1（n=495）可显著改善患者OS，两治疗组的中位OS分别为29.9个月和25.9个月，虽然对照组有27%的患者交叉至T-DM1组，仍有明显的OS获益。研究支持T-DM1可作为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗。

2019年更新的关键研究

KAMILLA研究1队列探索了T-DM1在HER2+晚期乳腺癌患者的安全性。研究共纳入了40个国家278个中心的2003例患者，结果显示，治疗组的中位PFS为6.9个月，与一线、三线和四线及以上治疗相比，T-DM1二线使用的PFS和OS最佳。队列2研究计划招募亚洲地区的2003例患者。

KATE2研究旨在评估T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂用于既往接受曲妥珠单抗+紫杉醇类治疗进展后的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。既往结果显示，ITT人群中两组的中位PFS分别为8.2个月和6.8个月，PD-L1阳性人群的中位PFS分别为8.6个月和4.1个月。2019年ESMO大会上第二次OS分析显示，PD-L1阳性亚组中，两治疗组的1年OS率分别为94.3%和87.9%，联合组的OS率更优。

EGFR100151旨在卡培他滨±拉帕替尼用于既往接受治疗后进展的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。结果显示，两组的中位TTP分别为31.3个周和18.6个周（HR=0.50，P＜0.001）。两组的中位OS分别为75周和64.7周（HR=0.87，P=0.206）。

国产吡咯替尼疗效优

PHENIX是一项II期研究，旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨资料既往接受或未接受过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。研究结果于2019年发表于JCO杂志，结果显示，两组的中位PFS分别为18.1个月和7.0个月（HR=0.36，P＜0.001），吡咯替尼对比拉帕替尼显著提高了PFS，降低疾病进展/死亡风险达64%。

IIIA期PHENIX研究于2019年ASCO大会上公布结果，研究共纳入279例患者，结果显示，独立评审委员会评估的中位PFS分别为11.1个月和4.1个月（HR=0.18，P＜0.001）。此外，2019年吡咯替尼成功纳入医保目录，极大提高了可及性及依从性。

HER2二线及以上靶向治疗：2019年更新的关键研究

DESTINY-Breast01是一项开放标签、单组、多中心的II期临床研究，旨在评估trastuzumab deruxtecan（DS-8201）在经T-DM1治疗后经病理学确认的HER2+转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。2019年SABCS大会上首次公布数据，研究结果同步发表《NEJM》杂志。结果显示，在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估的ORR为60.9%，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%。亚组分析显示了一致的缓解情况，曾接受帕妥珠单抗患者、HR+患者、HR-患者、接受T-DM1治疗后先接受的trastuzumab deruxtecan的ORR分别为64%、58%、66%和64%。Trastuzumab deruxtecan在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示了持久的抗肿瘤活性。除了恶心和骨髓抑制外，在亚组患者中观察到间质性肺疾病，需要注意肺部症状并仔细监测。

SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2019年SABCS大会上公布了SOPHIA研究的第二次中期总体生存分析的结果。在ITT人群中，与对照组相比，margetuximab+化疗PFS延长（中位PFS 5.8 vs 4.9个月，HR=0.76，P = 0.033）。研究者评估的中位PFS两组分别为5.7个月和4.4个月（HR=0.71，P=0.0006），疾病进展或死亡风险降低29%。

NALA是一项国际化，随机，开放标签III期研究，该研究评估了来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于之前接受2种或以上HER2治疗的IV期HER2 +转移性乳腺癌的疗效。研究纳入621例患者，结果显示， 与对照组相比，来那替尼+卡培他滨使患者的疾病进展或死亡的风险降低了24％（HR = 0.76; 95％CI 0.63~0.93;P= 0.006），OS也有获益趋势。

HER2CLIMB研究旨在评估tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2019年SABCS大会上公布相关数据并同步发表《NEJM》杂志，结果显示，1年时，联合组和安慰剂组的预计PFS率分别为33.1%和12.3%，两组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月，疾病进展或死亡风险降低了46%（HR=0.54，P＜0.001）。在脑转移亚组患者中，联合组和安慰剂组的预计1年PFS率分别为24.9%和0，中位PFS分别为7.6个月和5.4个月，疾病进展风险降低了52%（HR=0.48，P＜0.001）。