2019年大疱性表皮松解症新分类方法 译文

通讯作者：Cristina Has(cristina.has@uniklinik-freiburg.de)

网址为doi：10.1111/BJD.18921

关于这个话题我们知道些什么？·

大疱性表皮松解症是一组伴有皮肤起泡的遗传性疾病。·关于诊断和分类的最后一次更新建议已于2014年发布。

这项研究增加了什么？·

我们引入了皮肤脆性遗传性疾病的概念，经典的EB代表了这一概念的原型。

本文就EB的临床和遗传学方面、基因型-表型相关性、疾病修饰因素和自然病史等方面进行综述。·

其他皮肤脆性疾病，如脱皮疾病、糜烂性疾病、过度角化疾病和结缔组织疾病皮肤脆性，被单独归类。

从医疗和社会经济提供护理的角度考虑，这些“EB相关”疾病应该在EB的保护伞之下。

摘要

背景：自2014年关于大疱性表皮松解症(EB)的最后一次国际共识会议的报告发表以来，已经发现了几个新的基因和临床亚型。目的：基于新的临床和分子数据，我们试图对皮肤脆性疾病进行重新分类，重点放在EB上。方法：这是一项协商一致的专家评审。结果：在这份最新的共识报告中，我们引入了皮肤脆性遗传性疾病的概念，经典EB代表了这一概念的原型。其他皮肤脆性的疾病，其中水泡是临床表现的一小部分，或者因为皮肤裂隙非常浅而看不到，被归类为单独的类别。这些疾病包括脱皮疾病、浸渍性疾病、过度角化疾病和伴有皮肤脆性的结缔组织疾病。由于皮肤脆性的常见表现，这些“EB相关”疾病应该在EB保护伞下考虑医疗和社会经济方面的护理。结论：提出的分类方案对临床医生和研究人员都有一定的参考价值，既强调EB的临床特征，也强调EB的遗传学特征。

引言

遗传性皮肤脆性疾病(SF)的特征是结构异常，降低了皮肤对机械应力的弹性。根据皮肤内分子和结构缺陷的位置，临床表现可能包括脱皮、水泡、糜烂、溃疡、伤口或疤痕。2019年4月，一些领先的专家在伦敦会面，审查相关数据，修订这些疾病的分类系统，特别考虑大疱性表皮松解症(EB)，并尽可能侧重于分子病因学。

EB是一组典型的SF疾病，定义为皮肤-表皮交界处断裂的微小机械损伤形成水泡(图S1，表1)1四种主要的经典EB类型是：单纯EB(EBS)、交界性EB(JEB)、营养不良性EB(DEB)和Kindler EB(KEB)。其他与SF有关的疾病，其中水泡只是临床图像的一小部分，或者因为皮肤劈裂非常浅而看不到，被归类为单独的类别。这些疾病包括皮肤脱皮疾病、糜烂性疾病、角化过度疾病和SF结缔组织疾病(表2)。由于SF的常见表现，在鉴别诊断时应考虑到这些“EB相关性”疾病。

建议的系统仍然主要面向临床，因为SF患者的分类是从床边开始的，基于个人和家族史，以及有没有特定的临床特征。只有在以后，实验室诊断才能根据分子结果对这些患者进行更准确的细分(表3-5)。EB分类很复杂，因为同一基因中的突变可能以常染色体显性或隐性方式遗传，并可能导致不同的临床表型(如Krt5、KRT14、PLEC、COL17A1或COL7A1)。另一方面，在DEB和EBS中，相似的表型可能是显性的或隐性的，也可能是由不同基因(如COL7A1、Krt5、KRT14、PLEC、DST、EXPH5或KLHL24)的突变引起的。

如果怀疑EB，应该在早期进行免疫荧光测绘和分子遗传学诊断，以确定准确的亚型，改善预后，并使遗传咨询、产前诊断、纳入临床试验和精确医学成为可能^2，3。

最近出版了EB实验室诊断指南2，因此不会在此文中讨论。结合临床和分子方面，以前介绍的“洋葱皮”亚型分类方法¹，包括主要的EB类型(基于皮肤分裂水平)、遗传方式以及临床和分子特征被证明是有用的，并被进一步推荐。

综合征性SF障碍的概念是最近提出的⁴，包括以胃肠道或泌尿生殖道、心肌、骨骼肌等其他器官或系统为主要表现的疾病。(表S1)。与此形成对比的是，严重EB亚型伴随着大面积持久的皮肤和粘膜缺损，特别是严重的隐性DEB(RDEB)，会演变为继发性皮外并发症^5，6。

经典EB的类型

典型EB的主要临床和遗传特征在辅助资料附录1中描述。临床方面在图1-5和附录2(图S2-S4)中说明。

单纯性大疱性表皮松解症是由角质形成细胞基底层内的裂隙引起的皮肤起疱定义的单纯性大疱性表皮松解症。在大多数情况下，EBS是以常染色体显性方式遗传的；常染色体隐性遗传在西方国家很少见，但在世界一些地区相当常见^7，8。临床严重程度广泛，从脚上轻微起疱，到皮外受累和致命的亚型。遗传背景是复杂的，有七个不同基因的突变。新的基因，KLHL24^9，10和CD151¹¹，自上一次分类以来已经被发现，并扩大了EBS的范围；仍然有一定比例的病例在遗传上仍未解决。EBS是最常见的EB类型，大多数轻度病例仍被低估。来自美国的数据显示，总发病率为每百万活产7.87例，流行率为每百万例6例。

常见的EBS亚型是由编码角蛋白5或14的基因内的单等位基因突变引起的，包括：局限型(以前称为Weber-Cockayne)、中度型(以前称为中度泛发型或Köbner)和重度(以前称为重度泛发型或Dowling-Meara)EBS。EBS亚型中的罕见类型的具有临床异质性，包括几个综合征疾病(表3)。从遗传学上讲，这些疾病要么是常染色体显性的，要么是隐性的，其中一些是由特定的突变引起的，这些突变具有不同的分子和表型后果，目前机制还不完全清楚。已经报道了几个由ITGB4或COL17A1(通常与JEB相关的基因)突变引起的EBS病例，这些突变破坏了各自蛋白质的细胞质结构域^13，14。

交界性大疱性表皮松解症是一种常染色体隐性遗传病，其特征是皮肤起水泡，并在皮肤基底膜区(BMZ)的透明层形成裂隙。严重程度在两个主要亚型中差别很大，中度和重度，后者与生命最初6-24个月的早期死亡有关。流行病学数据表明，与单纯型或营养不良型EB相比，JEB较少见。来自美国的数据显示，总发病率略高于每百万活产2人，然而，低于这一数字的患病率可能反映了重症的寿命较短。

JEB的两个主要亚型是重度JEB(以前称为泛发型JEB，Herlitz JEB)和中度JEB(以前称为JEB中度泛发型，非Herlitz JEB)。虽然编码层粘连蛋白332亚单位链的三个基因(LAMA3、LAMB3、LAMC2)中的一个基因的双突变会导致这两种形式中的任何一种，但XVII型胶原基因(COL17A1)的双等位基因突变也可以导致中度和罕见的重度JEB表型。

营养不良性大疱性表皮松解症

DEB的特征是真皮最浅处致密层下方出现皮肤裂隙。在超微结构上，这与锚定纤维的水平相对应，反映了编码这些结构的主要成分VII型胶原基因潜在的分子病理。DEB可显性或隐性遗传，一般情况下，RDEB比显性病(DDEB)严重，但类型间有相当大的表型重叠。DEB的特点是在皮肤和各种粘膜起泡后形成疤痕。在DEB愈合的水疱处，粟丘疹是特定的特征。

继发性皮外并发症在较严重的RDEB中很常见。对DEB发病率和流行率的估计各不相同，反映了不同国家在招募患者队列方面的差异。据报告，挪威和美国的DDEB发病率分别为1.4‰和2.5‰¹⁷，美国的RDEB发病率为3.05‰。美国¹⁵和西班牙¹⁸所有类型DEB的流行率估计约为6‰，澳大利亚为188‰，苏格兰为20‰²⁰，后者可能反映了更多的捕获，而不是真正的更高流行率。

DEB的所有亚型，无论是显性的还是隐性的，都是由编码VII型胶原COL7A1的基因突变引起的，COL7A1是皮肤BMZ锚定纤维的主要成分。DEB的主要亚型包括局限型DDEB(以前仅包括指甲、胫骨前和肢端DDEB)、中度DDEB(以前称为泛发型DDEB)、中度RDEB(以前称为RDEB中度泛发型，非Hallopeau-Siemens RDEB)和重度RDEB(以前称为RDEB重度泛发型，Hallopeau-Siemens RDEB)。发现了一些较罕见的DEB形式(表5)。

Kindler EB

Kindler EB(KEB)是一种罕见的EB类型，自1954.²¹首次描述以来，全世界报告了约250名受影响的个体，它在孤立或血缘关系的人群中更为常见^22，23。为避免对这种疾病的症状性质的混淆，建议将Kindler EB命名为Kindler EB，而不是Kindler综合征。遗传基础表现为FERMT1(syn.。KIND1)，编码fermitin family homologue 1 1(kindlin-1)，这是一种局部粘连的细胞内蛋白。

皮肤脆性的其他疾病

除了经典的EB亚型外，SF是其他遗传性疾病的特征，包括脱皮、糜烂、过度角化和结缔组织疾病(表2)。这些疾病在皮肤和/或皮肤屏障缺陷存在和致病机制方面与EB相似²⁴，在鉴别诊断中应加以考虑，特别是在新生儿中。因此，我们建议在EB的下一代测序panel中包括相应的基因。表S3-S5总结了包括在这些组中的疾病的主要临床和分子特征。有关详细说明，请参阅原始文章和评论文章^25-31。

与SF有关的几种疾病需要更详细的说明。据报道，肢端脱皮皮肤病在婴儿中类似于局限性的EBS，而在成人中，肢体上的特征性脱皮可以进行临床诊断^32，33。由于桥粒缺陷引起的棘皮松解的糜烂性疾病，可能表现为浅层水泡，但大多数是糜烂。角化性鱼鳞病的个体在出生和婴儿时表现出皮肤起泡，但角化过度症很快变为主要临床表现。

到目前为止，已在单个个体中描述了一种口腔粘膜棘突松解性水泡的疾病，其原因是桥粒蛋白3基因（desmoglein 3 gene.）的纯合子无义突变³⁴。

然没有被列为“经典”EB，但这组疾病在皮肤上很明显，通常粘膜脆性是关键的表型特征，带来了同样的临床负担和医疗需求。因此，就医疗和社会经济提供护理而言，他们应该被视为EB保护伞下的成员。

EB的基因型-表型相关性研究

与经典EB和其他皮肤脆性疾病相关的致病变异数量正在稳步增长，达到数千种(人类基因突变数据库(HGMD)，专业)。虽然存在许多个体变异和基因型-表型关系，但仍有一些一般规则适用，如下所述。它们的重要性取决于它们的医学相关性，在预测新生儿疾病严重程度的背景下，以及确定基因测试的优先顺序以节省资源。在对患者及其家属进行咨询时，重要的是要意识到这些相关性的局限性，因为已经报道了这些规则的许多例外情况。

EBS与Krt5和KRT14突变的基因型-表型相关性

对于具有Krt5或Krt14致病变异的常染色体显性EBS，受影响的氨基酸在角蛋白多肽中的位置决定了表型的严重程度，并可以进行预测。螺旋起始区或终止模体中高度保守的氨基酸的替换会削弱角蛋白5和14多肽的异二聚化，并导致严重的EBS，而基因其他区域的替换会导致局灶性EBS(www.interfil.org)。单等位基因的框内缺失、剪接位点或终止密码子(PTC)突变通常会导致截短蛋白的形成，并具有显性的负性影响。角蛋白5或14的一些致病变异与非常严重的临床病程相关^38、39，常染色体隐性遗传性EBS大多是由KRT14无义或移码致病变异引起的。据报道，有两例角蛋白5缺失，均为致死性^40，41。

JEB基因型-表型相关性研究

导致层粘连蛋白332(laminin 332)或整合素α6β4（integrinα6β4）缺失的致病变异与早期致死性有关_42，43，而大多数COL17A1致病变异导致XVII胶原缺失，但与不那么严重的表型相关⁴⁴。允许表达残留蛋白量的错义或剪接突变导致较温和的表型。对JEB患者的观察清楚地表明，即使截短并推测部分功能，仅有5%-10%的残留蛋白也能显著减轻表型(44，45篇综述)。特别令人感兴趣的是一些与自我改良的JEB相关的致病变异，其表型比预期的要温和。潜在的分子机制是剪接的交替调节、PTCs的自发通读或含有PTCs的外显子的跳过^46-48。

DEB的基因型-表型相关性

DDEB主要是由于COL7A1外显子73的VII型胶原铰链区周围胶原区的甘氨酸取代所致⁴⁹，最常见的是p.G2043R。然而，即使在同一个家庭中，携带相同甘氨酸替代物的个体之间也有相当大的临床变异性。此外，VII型胶原三螺旋中的一些甘氨酸替代突变与RDEB相关，另一些突变可能导致显性或隐性DEB⁵¹.单等位基因剪接位点或插入突变导致整个外显子(如外显子87)⁵²、或甚至三螺旋结构域⁵³内的大片段缺失导致轻度局灶性DDEB。RDEB是由广泛的致病变异引起的，导致缺乏VII型胶原。COL7A1显性和隐性突变的复合杂合性已多次被报道与严重的DEB有关⁵⁴。自我改善的DEB与外显子(例如外显子36)⁵⁵的框内跳跃或与特定的甘氨酸替代有关^56，57。COL7A1中特定的甘氨酸和精氨酸替代突变与反向RDEB有关，提示它们可能影响VII型胶原的热稳定性^58.

疾病修饰因子

在某些情况下，偏离预期的基因型-表型相关性可以通过遗传或表观遗传修饰因子的参与来解释。

一种类型的遗传修饰物由顺式基因中的变异体表示，其可能让相应等位基因的表达，导致包含致病变异的外显子的框内跳过⁵⁹。这样的事件可以减轻疾病的严重性，因为截短的分子通常会保留部分功能。第二种类型的遗传修饰物是嵌合体，或者作为致病变体的合子后嵌合体(描述为COL7A1和PKP1^)60-62，或者作为回复嵌合体（revertant mosaicism）(描述为KRT14^63，64，COL17A1^65-67，LAMB3⁶⁸，COL7A1^69-71，和FERMT1^72，73)。显性突变的合子后嵌合可能解释了父母的表型明显较轻，而后代的疾病更严重，而受影响皮肤的Blaschko线形区域可能是第二次隐性突变的嵌合造成的。据报道，在所有类型的EB中都有反复性嵌合体，并解释了由于致病变异的自发修复而改善了机械稳定性的皮肤区域。第三，两个EB相关基因，如Krt5和KRT14⁷⁵，EXPH5和COL17A1⁷⁶或PLEC1和ITGB4⁷⁷的双基因突变已被报道导致意外的表型。第四种类型的遗传修饰机制由与EB没有直接关联的基因中的变异所代表，但它们的产物可能调节或影响EB相关的蛋白。这样一个例子是MMP1，它编码基质金属蛋白酶1，这是一种降解VII型胶原的酶。据报道，MMP1启动子中的一个频繁的功能性遗传变异与RDEB中更高的疾病严重程度有关，这是由于VII型胶原合成和降解之间的不平衡⁷⁸。最后，在血缘关系的背景下，EB和其他遗传疾病的共存导致了复杂的、显然是“新的”表型。

调控基因表达的表观遗传因子包括异染色质成分、多梳蛋白、非编码RNA和DNA甲基化⁸⁰；这些机制在EB中仍有待证实^.81，82。RDEB报道了核心蛋白聚糖和转化生长因子-b基因表达的改变，它们要么是慢性创面愈合过程中产生的继发性效应，进一步恶化了局部皮肤环境，要么是由离散的遗传变异引起的。然而，它们代表着潜在的治疗目标。其他表观遗传但未知的因素仍有待确认。

最后，个人(如个性、家庭背景)、社会经济(如获得医疗保健和卫生条件)和环境因素(如气候)对EB的进程有重要的影响。综上所述，遗传、表观遗传和非遗传修饰因素似乎对EB表型有很强的影响；这种变异性意味着表型通常反映一个连续体，因此，严格划分亚型并不总是简单的。

自然病程

不同类型EB的临床特征和并发症往往会随着时间的推移而变化和演变，了解这一点对于识别不同的亚型并预测临床过程和相关问题是非常必要的。虽然这一自然历史在一定程度上反映了生命中不同发育阶段的变化，但某些EB亚型具有自然进化，其严重程度不同，要么恶化或改善，要么随着时间的推移发展或丧失特定特征。

根据临床特征区分新生儿期EB的主要类型是极其不可靠的，并突出了快速和准确的实验室诊断的必要性²。婴儿的水疱通常偏向于四肢和尿布周围，但随着儿童的发育，水疱的模式通常会变得更具其亚型的特征。例如，在局灶性的EBS中，水疱主要形成在脚上，而在中度或重度DEB亚型中，皮肤脆性会在膝盖和肘部等骨隆处变得更加明显。虽然重度JEB的婴儿出生时皮肤起疱相对较少，但过几个月里，面部、耳朵和远端手指的特征性肉芽组织变得更加突出和独特。在KEB中，儿童早期水泡渐消退，光敏性和进行性皮肤异色病变得更加明显。，EB的一些后遗症是不可逆的和进行性的，例如DEB的皮肤和口腔粘膜瘢痕或指甲脱落，因此随着年龄的增长，这些后遗症往往会变得更加明显。EB的一些后遗症是不可逆的和进行性的，例如DEB的皮肤和口腔粘膜瘢痕或指甲脱落，因此随着年龄的增长，这些后遗症往往会变得更加明显。

在严重的EBS中，婴儿会有非常严重和广泛的皮肤起泡，这一亚型可能会有致命的病程。然而，自然历史是一个随着时间的推移而逐渐改善的历史，因此成年人的水泡可能非常有限，主要局限于肢端部位。伴有斑驳色素沉着的EBS的临床特征也随着时间的推移而变化，通常伴随着整个童年期间水泡的改善，同时伴随着与先前的起泡和点状掌跖角化病无关的特征性色素变化的发展。带有KLHL24突变的中度EBS是值得注意的，因为它在出生时就有严重的皮肤脱落，这种情况会随着年龄的增长而改善，而且在成年早期就会发展成心肌病。同样，在带有PLEC突变的EBS中，SF在婴儿期和成年期之间的任何时间点都伴随着进行性肌营养不良的发作，也与心肌病有关。

水疱的程度和模式可能在不同形式的EB中有所不同。例如，RDEB Inversa通常在生命早期包括中等程度的全身性水疱，但是在童年到成年的后期，易患部位变为皱褶部位。痒疹DEB也会随着时间的推移而演变，最初在小腿上会出现瘙痒样结节和线状病变，随着时间的推移，通常会扩散到更近端，也会扩散到手臂上。特定瘙痒特征的出现可能非常延迟，在成年后期开始出现⁸³。类似地，局灶性胫前DEB的分布随着年龄的增长而变化。在晚发性JEB中，SF倾向于在儿童期中期开始，进行性硬皮病样萎缩，随后发生指甲改变。一些婴儿期重度JEB的病例与自发改善和长期存活有关；在这些病例中，LAMB3突变导致b3层粘连蛋白链被截断，但部分功能已被假定为导致中间临床症状^47，84，85。不同亚型EB中不同分布模式及其随时间波动的机制尚不完全清楚，但可能在蛋白质水平上反映了特定的遗传后果。进一步阐明EB致病基因和其他遗传修饰物的基因型-表型相关性，可能会及时提供一些澄清。

除了疾病特有的自然病史外，EB还可能伴随着许多继发性并发症，这些并发症随着时间的推移而发展，通常取决于EB类型的一般严重程度，以及环境和混杂因素，如细菌定植。例如，贫血、骨密度降低、肾损伤、进行性皮肤挛缩和鳞状细胞癌的发展都是严重RDEB的潜在并发症，但这些并发症是否或何时发生存在个体间的差异。

EB分类的相关性和前景修订

随着诊断和研究的发展，对于临床医生处理EB患者(用于咨询、预测、随访和筛查并发症)和研究人员来说应该是一个有用的工具。新出现的治疗选择和临床试验开辟了新的视角，并强调了分子遗传学和基因型-表型相关性对预测精确医学治疗选择的重要性。EB相关蛋白在确保细胞的机械稳定性和粘附性以及结构和功能上的特殊性(如层粘连蛋白332、整合素α6β4⁸⁷或胶原XVII⁸⁸控制角质形成细胞的干性)具有独特的作用。然而，有一些共同的致病机制，如慢性组织损伤和炎症，适用于所有/几种类型的EB⁸⁹。一些治疗原则，如诱导PTC突变的通读^90-92，RNA治疗(例如，外显子⁹³的反义寡核苷酸跳过⁹³)或调节蛋白质错折叠⁹⁴，在了解个别突变及其后果的前提下，可以应用于不同的基因/蛋白。因此，在分子缺陷的基础上对EB和SF疾病进行细分，并对精确药物的突变进行分层⁴⁴是未来一个诱人的挑战。