CGRP相关单克隆抗体：很可能当前偏头痛治疗的最佳手段

CGRP全称是降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide)，是由37个氨基酸组成的长多肽，存在于中枢神经系统和周围神经系统，是一种强效的血管扩张物质。1983年首次分离发现，历经漫长科学研究和药物研发，至2018年首个靶向CGRP的药物才终得以问市。

图：Lancet Alessandro

CGRP和CGRP受体

如果说CGRP受体是一把门锁，CGRP就是其相对应的钥匙。CGRP与CGRP受体结合后引发一系列生物效应，即钥匙打开锁，门自然就打开了。单克隆抗体是一组具有高度特异性的蛋白质，具有极高的“粘性”，而且只选择性地粘住CGRP或CGRP受体，相当于用502胶水，或粘住锁孔，或粘住钥匙，总之两种情况都让锁无法打开，CGRP也就无从发挥生理作用。

图：Google

CGRP与偏头痛的关系

基于三种证据，CGRP被认为是偏头痛发病机制中最关键的物质。

• 首先，偏头痛发作时CGRP水平升高，而曲坦类药物降低CGRP水平，同时缓解疼痛；

  
  

• 其次，CGRP在静脉注射后诱发中度至重度头痛，类似偏头痛发作；

  
  

• 最后，CGRP受体拮抗剂可以缓解偏头痛的疼痛以及其它相关症状，这从原理上证明了CGRP是治疗偏头痛的有效靶点。

图：the migraine trust

CGRP相关单克隆抗体种类

近2年美国FDA已先后批准四种CGRP相关单克隆抗体（以下简称CGRP单抗）上市，偏头痛药物研发热度前所未有，Erenumab和Galcanezumab在中国的临床试验也正在开展。

相比其它药物，单抗的专利保护弱，因为只要针对同一靶点，单抗就会产生相似的疗效。但针对同一个靶点，单抗的结构可以有成百上千种，也就是说找到到问题的关键所在——锁和钥匙后，那么破坏它们的办法可以有很多。改变单抗中几个氨基酸，就可被视为完全创新的产品。未来上市更多CGRP单抗，甚至是国产化，并非奢望。

CGRP单抗的一般性特点

CGRP单抗是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对CGRP这一特定靶点的抗体，它们具有一些共同的生物特性：

• 高度特异性，无脱靶效应，与其它药物无相互影响，即“有的放矢，指哪打哪”；

• 半衰期长，药效维持长，最长可每3月用1次；

• 细胞内酶降解方式消除，不经肝肾，对肝肾无明显毒性；

• 分子量大，无法跨越血脑屏障，无法进入大脑，所以无中枢神经系统副作用；

• 分子量大，无法口服吸收，需静脉注射或皮下注射。

四种CGRP单抗商品

CGRP单抗在偏头痛疗效评价

50%反应率（Responder rates ），指治疗结束时的头痛天数相比治疗开始时减少50%的患者所占百分比， 75%反应率、100%反应率依次类推。反应率常被作为疗效评价的指标。

关于反应率的大致估算数据如下：

如果10个患者接受CGRP单抗，不同反应率的患者各自有：

• 50%反应率（发作性偏头痛）：5-6/10

  
  

• 50%反应率（慢性偏头痛）：4/10

  
  

• 75%反应率（发作性偏头痛）：3/10

  
  

• 75%反应率（慢性偏头痛）：2/10

  
  

• 100%反应率（发作性偏头痛）：1/10

  
  

注：

发作性偏头痛：头痛1-14天/月；

慢性偏头痛：头痛＞15天/月，其中至少8天是偏头痛样头痛。

对于四种CGRP单抗，哪种疗效更强，目前没有直接对比结果。

图：time.com

对于多种传统预防治疗失败的难治性偏头痛，在初期的临床试验中一般被排除在外。近期两个临床试验专门评价了单抗在难治性偏头痛的作用，试验中招募的所有患者之前均有2-4种预防药物治疗失败，然后分别用erenumab和fremanezumab 进行治疗，12周后两个试验的50%反应率分别达到了30%和34%（对应安慰剂组50%反应率分别为14%和9%）。

虽然仍有近三分之二的患者被定义为“无反应者”，但应认识到对于难治性偏头痛，CGRP单抗的临床意义仍十分巨大。反应率是人为的定义，并不是非黑即白。假设一个每天头痛的患者，多种预防治疗失败，这时如果告诉她有一种治疗，可以让她每月头痛减少三分之一，即每月减少10天，一年减少120天头痛，这对她来说简直是一个奇迹。

传统口服预防药物启动治疗需要逐渐缓慢加量，达到疗效甚至需要2个月之久。而CGRP单抗一次给药，疗效一般在数天内显现。Eptinezumab经静脉给药，起效更加迅速，1天内就可观察到疗效，有潜力成为偏头痛持续状态（发作超过72小时）或多种急性治疗无效的偏头痛治疗新手段。

耐受性和安全性

传统口服预防治疗耐受性差，导致能坚持服药的患者寥寥无几。CGRP单抗表现出良好耐受性，临床试验中常见的不良反应是注射部位红疹、瘙痒以及疼痛，但一般程度轻微，还有小部分人（3-4%）可能出现便秘。

只有不到5%的患者因为副作用终止试验，与之相对比，传统预防口服药物托吡酯的临床试验中，因副作用终止试验的患者高达22.2%。截止目前无任何与CGRP单抗相关的严重副作用报道。

单抗注射后出现的皮肤副作用

前面提到CGRP是强效血管扩张剂，在机体血管异常收缩时释放，扩张血管，恢复血供。所以很正常产生以下忧虑：如果大量清除体内CGRP，会不会导致血管收缩？所有大型临床试验纳入的患者均排除了心脑血管疾病，只有一个小型试验，验证了erenumab在稳定性心绞痛的安全性。

然而支持观点认为，人体内扩血管物质众多，CGRP只是其中一种 ，而且CGRP单抗并非直接收缩血管，只是可能减弱血管收缩后恢复正常的能力。

临床实际应用时，偏头痛患者多较年轻，一般不合并心脑血管疾病，使用并不需太多顾虑。但长期使用CGRP单抗风险未知，未来仍需密切监测不良反应。

欧美指南的要求

结语

CGRP单抗是为头痛医学领域振奋人心的发展，它副作用低，耐受性良好，疗效优于传统口服预防药物，未来有望改变全球数亿偏头痛患者的治疗方式。然而CGRP单抗也不能完全缓解偏头痛，不是所有人的救命稻草。当前，CGRP单抗在中国市场上市仍待时日，以及可以肯定的高昂价格，都要求我们必须对其抱有合理期待，对于多数患者来说，未来数年传统口服预防治疗仍可能是主流。