全胃肠外营养与肝损伤

在临床上, 许多危重患者由于不能从胃肠道摄取充足的营养而导致营养不良, 从而影响对疾病的治疗。全胃肠外营养 (total parenteral nutrition, TPN) 的实施, 对提高胃肠道功能障碍患者(如肠梗阻、短肠综合征、消化道瘘、炎性肠道疾病、多发性内脏损伤、急性胰腺炎、恶病质、大面积烧伤败血症等) 的治愈率, 提高术前亟需改善营养状况患者的手术成功率起到了积极作用。但是, 随着TPN临床应用范围的扩大, 并发症也日见增多, 尤其是长期应用者更容易发生。肝损害是应用TPN常见的并发症, 随着TPN应用时间的延长, 发生率相应增高。TPN引起的肝损害成人以肝脂肪变性最为常见, 儿童 (主要是婴儿) 以胆汁淤积为主。由于接受TPN者往往患有较严重的原发疾病, 一旦发生肝损害, 不仅需要中断TPN治疗, 还对原发病产生不良影响, 严重者甚至危及生命。了解TPN引起的肝损害的临床特点、发病机制、病理改变及预防和治疗, 有利于提高全胃肠外营养治疗的安全性。

1 TPN引起肝损害的临床特点

1.1 肝内胆汁淤积

TPN致肝损害的基本病变为胆汁淤积, 其他肝脏病变均为长期胆汁淤积的结果。胆汁淤积多见于儿童, 不同研究报道的发生率明显不同, 为7.4%~84% (以直接胆红素>150 mg/L为判断标准)。胆汁淤积需要一定的过程和时间, 一般在TPN应用后约2周出现;其程度与TPN用量、使用时间和营养配方有关。胆汁淤积主要表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶 (AKP) 、谷氨酰转移酶 (γ-GT) 和胆红素 (Bil) 升高, γ-GT和AKP同时异常升高为诊断胆汁淤积的主要指标。

有实验报告胆汁淤积最快出现于应用TPN后第12天。Teitelbaum等报道23例长期应用TPN的短肠综合征患儿, 有16例 (70%) DBil>42.75 μmol/L (>250 mg/L) 。这16例TPN相关胆汁淤积(TPN-associated cholestasis, TPNAC) 患儿中, 死于肝硬化4例。可见长期应用TPN的患儿死于肝硬化的比例较高。

蔡威等对幼兔进行全合一 (all in one) 营养液肠外供给试验, 营养液内含糖25 g/kg、脂肪乳剂8 g/kg、氨基酸9 g/kg、总液量240 ml/kg, 总热量878.6 kJ/kg, 维生素、微量元素各5 ml, 10%氯化钠4 ml、10%氯化钾3 ml。同时以空白作对照, 观察10 d后, TPN组的血清DBil、胆汁酸含量均明显高于对照组。王少华等对8例长期应用TPN造成胆汁淤积的患者进行探索性治疗。治疗前检查发现, 患者胆囊B型超声示胆汁淤积, 胆囊壁呈“双边征”, 腔内正常胆汁透声消失。

TNP引起的胆汁淤积在停用TPN后可缓解或消失, 但如已引发肝纤维化、肝硬化等慢性肝脏病变, 则可发展为不可逆性病变。在胆汁淤积的病理过程中, 肝脏是最先受累的器官, 随着梗阻时间延长, 肝脏损害加重, 往往造成不可逆的损伤, 即使解除梗阻, 肝脏损伤也难以恢复。胆汁淤积是造成肝脏损害的直接因素。

长期应用TPN还可引起胆泥或胆石的形成, 但多无临床症状, 需经超声检查确诊。

1.2 肝脂肪变

肝脂肪变性常在使用TPN 1~4周内发生。患者一般无明显临床症状, 偶可出现肝区轻度不适, 体检可发现肝大。实验室检查:肝酶升高, 胆红素轻度升高。超声检查可显示肝脏结构的改变。此时一般是可逆的, 如病情继续进展, 可发展为整个肝小叶的脂肪性肝炎, 伴有不同程度的胆汁淤积和肝纤维化, 肝硬化阶段可出现门脉高压症状。

有研究对47例应用TPN的患者进行对比观察, TPN使用时间最长的达62 d, 最短9 d。其中22例未采取任何保肝及预防肝损害措施, 结果有7例发生肝功能异常。肝纤维化一般在TPN 应用45 d以后才会出现。

2 TPN致肝损害的机制

TPN造成肝损害的发病机制目前还不太清楚, 一些研究从不同的角度探讨了TPN致肝损害的可能机制。

2.1 禁食

长期禁食是TPN相关胆汁淤积的最主要原因[11], 其可能的机制是:

⑴禁食期间由于消化道缺乏食物刺激, 可引起胆囊收缩素 (CCK) 分泌下降和神经刺激减少, 影响胆汁分泌。

⑵禁食可致胆汁酸的肠肝循环障碍, 使胆汁酸在肠道停留时间延长, 在肠道细菌的作用下增加石胆酸的形成, 石胆酸重吸收到肝脏, 对肝细胞产生毒性作用。

⑶禁食导致胃肠液、胆汁、胰液分泌异常, CCK分泌减少;营养成分的高糖和高蛋白质对肝脏、肠道细菌及其毒素对肝脏的毒性作用也是肝脂肪变性的形成机制之一。

2.2 TPN成分

2.2.1 TPN中某些营养成分过量

⑴氨基酸:长期大量的氨基酸输入, 可作用于肝细胞, 影响胆汁分泌, 直接造成胆汁淤积。某些种类氨基酸 (如牛磺酸、谷氨酰胺) 的缺乏也可引起胆汁淤积。

⑵脂肪乳:可引起胆汁中胆固醇结晶, 从而增加胆汁浓度而致胆汁淤积。TPN中加入脂肪乳剂, 可以降低肝脏摄取甘油三酯, 促进脂肪酸氧化, 增加周围组织甘油三酯分解。但输入过量的脂肪乳 (由脂肪供热超过50%的营养液) , 可直接引起外源性脂肪酸在肝内沉积。

⑶葡萄糖:TPN过分依赖葡萄糖作为热量来源, 导致过剩的糖类在肝脏内转化为甘油三酯。高浓度的葡萄糖输入刺激胰岛素的释放, 不仅促进脂肪生成和葡萄糖合成甘油三酯, 而且抑制脂肪酸氧化限速酶——线粒体肉毒碱转酞酶[6], 导致脂肪在肝内沉积。

2.2.2 TPN中某些营养成分的缺乏

⑴胆碱缺乏:长期TPN治疗患者由于胆碱摄入不足可出现血浆胆碱水平降低, 胆碱缺乏可降低低密度脂蛋白的合成, 从而损伤肝脏脂肪酸的排除功能, 引起肝脂肪变性及肝功能异常。目前的脂肪乳剂中均含有一定量的胆碱, 但主要以卵磷脂 (结合胆碱) 的形式存在, 游离胆碱含量甚微。而人体内胆碱主要由蛋氨酸代谢而成, 后者在TPN溶液中并不缺乏, 但有可能是因为TPN溶液绕过门脉系统, 从而使蛋氨酸失去了肝脏首过效应引起胆碱的缺乏。

⑵必需脂肪酸缺乏:可导致长链脂肪酸向肝细胞线粒体内转移功能受损, 影响脂肪酸的氧化功能, 损害脂蛋白形成和甘油三酯分泌, 引起肝脏脂肪聚集。

⑶肉毒碱缺乏:肉毒碱在脂肪代谢过程中起重要作用, 是脂肪代谢的生物激动剂, 它以载体形式将脂肪酸带入线粒体内, 促进脂肪酸的氧化, 具有抗脂肪肝的作用。肉毒碱缺乏与肝脂肪变性的关系已被证实。

2.3 肠道细菌移位

长期采用TPN期间, 胃肠道的解剖结构和功能则发生改变。胃肠黏膜萎缩变薄, 其屏障功能减弱, 免疫功能降低, 导致胃肠道内细菌过度繁殖移位, 肠壁对内毒素吸收增加。内毒素作用于肝细胞, 抑制细胞膜上Na+-Ka+-ATP酶的作用, 降低了肝血窦内皮细胞和Kupffer细胞对胆盐的摄取, 从而损害了肝功能。

2.4 营养液配伍不当

营养液中糖类和氮比例失衡, 使脂蛋白合成下降, 肝脏内甘油三酯输出减少而大量在肝内堆积, 从而导致肝脏脂肪变性。

以上一些观点只是个别实验和观察的结果, TPN所致肝损害的机制尚待进一步探索。但禁食时由于消化道缺乏食物刺激, 可引起CCK分泌下降、神经刺激减少, 易形成胆汁淤积进而损害肝功能确是不争的事实。

3 TPN致肝损害的病理改变

有研究对肝组织显微结构和超微结构进行观察, 发现短期给予TPN后大鼠肝脏组织学改变主要为:

⑴脂肪浸润, 以全糖组表现较为明显, 这与以往研究一致, 其原因主要是大量葡萄糖输入超过了肝脏的代谢能力, 从而转化为脂肪贮存在肝脏;

⑵汇管区小胆管增生, 炎性细胞浸润以及毛细胆管微绒毛的改变等引发早期胆汁淤积, 从病理学角度提示短期应用TPN可致大鼠胆汁淤积的发生;

⑶线粒体肿胀等早期肝细胞损伤表现, 提示肝细胞损伤可能是大鼠短期应用TPN后胆汁淤积发生的细胞基础。

胆汁淤积的最初组织学表现为胆小管内胆汁淤积, 继续TPN治疗可出现肝细胞内胆汁淤积, 与此同时, 可见门静脉系统炎性细胞浸润, 主要是嗜酸粒细胞浸润, 门静脉系统的结构在此阶段无破坏。

对幼兔的TPN试验发现应用TPN组肝组织病理学变化明显, 可见肝细胞空泡变性、脂肪变性、局限性坏死、胆管扩张, 并有多发性细胞内胆汁淤积和胆栓形成等。

周志韶等在完全胃肠外营养肝损害后3~9周行腹部手术时取活检。发现肝脏病变相似, 但程度不一, 均有胆汁淤积, 见于胞质、毛细胆管和小胆管内。并认为胆汁淤积最早出现于肝细胞胞质内和经典小叶中央区之毛细胆管内, 继而扩展到小胆管。

王少华等报道:4例肝脏穿刺活体组织检查结果显示, 肝细胞内可见胆汁淤积, 胆小管内可见胆栓, 汇管区中度炎症。

4 TPN致肝损害的预防和治疗

由于TPN相关性肝损害的机制目前尚不十分清楚, 所以预防和治疗也只是探索性的。

4.1 预防

⑴避免输入过高热量负荷。必需进行TPN辅助治疗的患者, 要避免输入过高的热量就要制定合理的个体化给药方案, 正确预测每天所需能量和摄入时间。可通过Harris-Benedic公式计算或通过间接热量测定呼吸熵来作出正确判断。准确计算TPN溶液的葡萄糖-氨基酸-脂肪的平衡;使用脂肪乳剂提供10%~30%的热量, 既可减少葡萄糖作为非蛋白热量的用量, 也可提供人体所需的必需脂肪酸。

⑵尽早恢复口服食物。因各种原因不能进食的患者, 应尽可能缩短TPN应用时间, 一旦可以进食即应尽早从小量开始。目前大多数研究认为预防肝损害最有效最直接的方法是尽量利用胃肠道, 并可使用胆囊收缩素促使胆囊收缩和胃肠道正常分泌。

⑶持续胆汁淤积者, 应去除TPN溶液中的铜离子。

⑷胆汁淤积的新生儿可给予苯巴比妥口服, 但作用不持久。

⑸尽量采用循环法 (非持续) 输入TPN, 循环法输入TPN与持续输入TPN相比较, 能减少肝脂肪变性、胆汁淤积和胆石症的发生率。循环法TPN至少可部分模仿口服饮食时正常的代谢和激素分泌节律, 减少高胰岛素血症的出现及血浆胰岛素/胰高糖素的比例, 使脂肪氧化率增高、储存率下降, 从而减少肝脂肪变性的发生。

⑹目前, 临床上对TPN辅助治疗的有益作用注意较多, 对其不良反应关注较少, 尤其对一些需长期用TPN辅助治疗患者尚未形成定期对肝脏和其他脏器功能进行检查的定式, 不良反应一旦发现, 肝损害往往已比较严重。因此, 对于长期应用TPN的患者, 在TPN应用2周后要注意观察病情变化, 检查肝胆功能及其他脏器功能, 以便及时发现问题并采取相应治疗, 确保应用TPN既能发挥良好的辅助治疗作用又减少不良反应的发生。

4.2 药物治疗

⑴谷胱甘肽:临床对照实验发现谷胱甘肽可降低TPN对肝功能的损害, 且与空白对照组有显著差异。

⑵腺苷蛋氨酸:应用腺苷蛋氨酸治疗TNP导致的胆汁淤积, 可使肝细胞膜磷脂生物合成能力提高, 肝细胞膜流动性增加, 同时亦可使细胞膜表面Na+-K+-ATP酶活性增加, 共同促进肝细胞向胆小管分泌胆汁酸的能力。应用腺苷蛋氨酸治疗后病理学检查发现肝细胞内胆汁淤积及汇管区炎症减轻, 同时胆小管胆栓溶解。

⑶肉毒碱:有实验通过补充肉毒碱, 观察其对TPN致肝损害的影响。认为长链脂肪酸能量转换需肉毒碱的参与, 肉毒碱将长链脂肪酸转运入线粒体, 增加脂肪酸的氧化, 从而减轻TPN引起的肝脂肪变性。

⑷谷氨酰胺、胆碱、牛磺酸、卵磷脂:有实验证实通过不同途径补充谷氨酰胺、胆碱、牛磺酸等营养成分, 可预防和治疗TPN相关肝胆并发症的发生。动物实验及临床研究均表明, 口服卵磷脂或静脉补充胆碱不仅可减少肝脂肪变性的发生, 并可预防和治疗TPN相关肝胆并发症的发生。

⑸甲硝唑:甲硝唑可通过减少肠道细菌及内毒素对肝脏的毒性作用, 而降低肝脂肪变性、胆汁淤积的发生率。另外, 口服甲硝唑等抗微生物药可抑制肠道细菌过度生长及移位, 并可减轻TPN相关性肝损伤, 如应用TPN的新生儿给甲硝唑50 mg/ (kg·d) 可明显降低血清转氨酶水平。

⑹八肽胆囊收缩素 (CCK-8) :在动物实验及临床, 用CCK-8预防胆汁淤积及胆结石均取得满意效果, 方法是每天静脉注射CCK-8 l μg/kg。

⑺熊去氧胆酸 (UDCA) :UDCA对TPN相关胆汁淤积也有疗效。研究认为小儿口服UDCA 30 mg/ (kg·d) 对TPN相关的胆汁淤积有防治作用。