结直肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液（腹水）的治疗

近年来，随着生态环境及人类生产生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率不断上升。结直肠癌是全球范围内发病率及病死率极高的恶性肿瘤之一。据报道，结直肠癌的发病率在全球范围内仅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率仅次于肺癌位居第2；在中国，结直肠癌的发病率及病死率均位居第5，严重危害着人们的生命健康与安全。腹膜是结直肠癌第3常见的转移部位，尽管近年来诊疗水平逐步提高，但仍有8%~15%的结直肠癌患者在诊断时已经发生了腹膜转移。腹膜转移后期常伴发恶性腹腔积液、肠梗阻，不仅使患者出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲下降甚至呼吸困难等一系列严重影响生活质量的症状，且提示预后不良，结直肠癌合并腹膜转移患者的5年生存率仅为20%~25%，这些患者被确诊后的中位生存期仅为6~9个月，发生恶性腹腔积液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美国癌症联合委员会第八版癌症分期系统在结直肠癌远处转移（M）的分期中新增了M1c期，即结直肠癌腹膜转移（无论是否合并其他器官部位转移），M1b期改为“转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移”，以警示结直肠癌腹膜转移的预后之差。本文就结直肠癌腹膜转移的研究进展作一综述。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚

1结直肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的发病机制

1.1腹膜转移的发生腹膜转移可源于术前肿瘤细胞的扩散，也可源于术中创伤所致的肿瘤细胞脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂或术野出血等诱发的腹腔游离癌细胞着床腹膜。而右半结肠癌、肿瘤浸润肠腔超过1/2周、组织分化程度低、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、有淋巴结转移、术前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）≥10ng/ml是结直肠癌术后发生腹腔种植转移的高危因素。另有研究表明，腹腔微环境中的多种细胞成分，如人腹膜间皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪细胞及肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞构成的腹腔微环境为腹膜转移创建了适宜的土壤。

1.2腹腔积液的产生腹腔积液的产生主要由血管的静脉压和通透性、血浆胶体渗透压、水钠潴留等因素决定。恶性腹腔积液的形成原因较为复杂，结直肠癌腹膜转移常通过肿瘤细胞造成淋巴结梗阻、淋巴回流受阻、肿瘤侵袭腹膜及肠壁，使血管内皮受损、腹膜新生血管形成，促进基质金属蛋白酶（MMP）和血管内皮生长因子的表达，从而造成恶性腹腔积液，进一步降低患者的生存质量，缩短其生存期。

2结直肠癌腹膜转移的诊断及评分

2.1诊断已出现腹腔积液的结直肠癌患者可以通过腹腔穿刺液的细胞学检查确诊，其余患者可通过影像学诊断进行评估，影像学评估是术前发现腹膜转移的重要手段18。目前国际上常用的影像学方法包括计算机断层扫描（computertomography，CT）、正电子发射断层显像（PET-CT）、磁共振成像以及超声，其确诊率大约为40%19，但影像学对于体积较小的转移结节的灵敏度仅为11%~48%20。血清肿瘤标志物CEA、糖类抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平结合临床特征对结直肠癌转移具有重要的诊断及监测意义。但部分同时性腹膜转移患者不会出现肿瘤标志物升高，因此，肿瘤标志物只能作为腹膜转移的辅助诊断方法。此外，腹腔镜检查在诊断腹膜转移及原发疾病分期方面具有诸多优势，诊断性腹腔镜检查、腹腔游离癌细胞检查、腹腔积液或腹腔灌洗液检查也是诊断腹膜转移的重要方法，但灵敏度较低，诊断性腹腔镜检查结合腹腔游离癌细胞检查可提高灵敏度。

2.2评分

2006年米兰会议的一份共识指出：确诊为结直肠癌腹膜转移的患者需完善全面的结肠镜检查、使用最大剂量对比剂的胸腹盆增强CT检查，若病灶分布广泛，可考虑行PET-CT检查。目前临床最常采用腹膜癌指数（PCI）分期系统对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷进行标准化评估。PCI评分系统将腹部分为9个区域，将小肠进一步分为4个区域，每个区域按肿瘤大小评分为0~3分，最大可能分值为39分，最小可能分值为0分。

3 结直肠癌腹膜转移的治疗

结直肠癌腹膜转移患者单纯应用全身化疗后的中位生存期仅为5.2~7.0个月，而伴有恶性肠梗阻患者的中位生存期为3.0~3.5个月24。既往对结直肠癌腹膜转移通常采取保守治疗，预后较差，之后所采用的针对晚期结直肠癌的含奥沙利铂、伊立替康等药物的一、二线化疗也收效甚微。近年来随着结直肠癌化疗、靶向治疗及免疫治疗的进展，越来越多的晚期结直肠癌患者可以获得长期生存。如可应用于一、二线治疗的抗血管生成药物贝伐珠珠单抗、阿柏西普可提高患者的无病生存期（progressfreesurvival，PFS）及缓解率（responserate，RR），可应用于三线治疗的新药瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延长患者的总生存期。作为针对BRAFV600E突变、微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精准治疗药物，BRAF抑制剂（达拉菲尼等）及程序性死亡受体1（programmedcelldeath1，PDCD1，也称PD-1）程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂（Keytruda、Opdivo）也取得了可观的获益。学术界对结直肠癌腹膜转移的认识在逐渐转变，现在倾向于将其定义为局域性病变，积极而恰当的治疗可以使部分患者获得长期生存。国际上新的研究结果及治疗经验证明了对于防治恶性肿瘤腹膜转移及其伴发的恶性腹腔积液，细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有显著的优势。2014年第九届国际腹膜癌大会在荷兰阿姆斯特丹召开，腹膜表面肿瘤国际协作组联盟制定的《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》将CRS/HIPEC治疗模式作为经选择的结直肠癌腹膜转移患者的标准治疗方法。目前以CRS+HIPEC为核心的治疗方案已写入多个腹膜转移治疗的专家共识中。

3.1 CRS

CRS是Sugarbaker建立的以尽可能地切除所有肉眼可见的位于腹膜的肿瘤结节为目的，以尽可能达到彻底减灭即R0切除为原则，从而治疗腹膜转移癌的复杂术式。腹膜及内脏可切除范围比较广泛，应根据转移灶的分布选择相应的范围。在行HIPEC前要尽可能地实施CRS，最大程度地清除肉眼可见的病灶，为HIPEC提供良好的条件。CRS的完全性是保证疗效的关键，CRS的完全性采用细胞减灭术完全性分级（completenessofcytoreduction，CC）进行评估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分级系统应用最为广泛。Elias等通过大样本的回顾性研究发现，CRS术后腹腔无肉眼可见残留病灶患者的中位生存期为33个月，5年生存率为29%；残留结节厚度﹤0.25cm的患者中位生存期为20个月，5年生存率为14%；残留结节厚度≥0.25cm的患者中位生存期为7个月，5年生存率为0%。

3.2 HIPEC

HIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准控温、循环灌注、充盈腹腔，并维持一定的时间，通过“腹膜-血浆屏障”、热效应及其与化疗药物的协同作用等机制以及大容量灌注液的机械冲洗作用来有效清除游离肿瘤细胞、亚临床病灶和微小癌结节，以防治腹膜种植转移。1980年Spratt等首次报道HIPEC，后经学者不断探索，其技术不断发展，目前HIPEC已成为成熟的临床应用技术，对于防止结直肠癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、腹膜恶性间皮瘤等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其伴发的恶性腹腔积液具有独特的疗效。HIPEC能够大容量清除或缩小腹膜转移癌结节，改变肿瘤细胞的生物学特性，抑制或消除恶性腹腔积液。

3.3 CRS+HIEPC的适应证和禁忌证

欧洲肿瘤内科学会指南推荐对于PCI﹤12的结直肠癌腹膜转移患者可以采取CRS+HIPEC治疗。2015年中国制定的《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》中提到腹膜转移PCI评分﹤20可以考虑行CRS+HIPEC。对于高PCI的患者可以通过新辅助化疗降期后行CRS+HIPEC或对症姑息性治疗。CRS+HIPEC的禁忌证包括：①腹腔内存在广泛粘连；②吻合口存在愈合不良因素，如水肿、缺血等；③严重的多处多段肠梗阻；④有明显肝肾功能不全或心血管系统病变者；⑤生命体征不稳定或恶病质患者。

总之，PCI能够帮助临床医师选择适宜手术的患者，也能避免对高危患者施行不必要的手术。

3.4腹腔灌注化疗常用药物及机制

有效的腹腔灌注化疗药物应具备分子量大、腹膜通透性低、血浆清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及肿瘤组织穿透能力强等特点。目前可用于结直肠癌腹腔灌注化疗的药物包括铂类、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、丝裂霉素等，但关于用药方案尚无统一标准。

3.4.1铂类

铂类药物具有相似的抗肿瘤作用机制，代表药物有第一代的顺铂，第二代的卡铂、奈达铂，第三代的洛铂、奥沙利铂，其中顺铂、卡铂腹腔灌注化疗不仅能够提高腹腔及门静脉的药物浓度，而且在腹膜组织和肿瘤组织内具有一定的聚积性，对于杀灭腹腔亚临床病灶、改善临床分期、控制医源性转移、提高治愈率具有重要作用。而第三代铂类洛铂具有水溶性大、稳定性好的优点，无肾毒性、耳毒性、神经毒性，消化道毒性也较轻，且与其他铂类无交叉耐药，理论上更适合腹腔灌注化疗。

3.4.2 5-Fu

5-Fu是一种广谱抗肿瘤药物，已被证实腹腔内注入可有效杀伤腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究显示，5-Fu缓释剂注入后，其代谢主要发生在肿瘤内部，而不能大量进入血液循环中，故一般不会对正常组织产生较大损伤，相应的不良反应均在可耐受范围内。一项荟萃分析发现，结直肠癌根治术中使用缓释型氟尿嘧啶可显著延长患者的2年生存期，降低2年复发率，且未明显增加术后并发症发生率。

3.4.3雷替曲塞

雷替曲塞是一种抗代谢类叶酸类似物，抑瘤活性较5-Fu更高43。进展期胃肠道肿瘤术中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治疗效果，但易引起骨髓抑制，带来潜在的并发症，使用时需要加强病情观察。

3.4.4丝裂霉素丝裂霉素由链霉素提取而来，属于细胞周期非特异性药物，对胃肠道肿瘤具有很强的杀伤作用，但它在体内代谢非常迅速，应用时可以纤维蛋白凝胶作为缓释载体，以降低其在外周血中的浓度，提高化疗效果、减轻化疗不良反应。

3.4.5贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种合成的抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）单克隆抗体，是治疗转移癌的常用药物之一，被应用于多种肿瘤并取得了良好的疗效，目前广泛应用于晚期结直肠癌的强化治疗和维持治疗中。研究表明，恶性腹腔积液的形成原因之一是血管通透性增加导致壁层腹膜形成许多新生血管及糖蛋白。20世纪70年代Judah Folkman提出抗血管治疗理论来抑制肿瘤生长及恶性腹腔积液。贝伐珠单抗可特异性地抑制VEGF通路，使血管渗透压下降，抑制血管生成。近年来贝伐珠单抗在恶性腹腔积液中的治疗作用被不断证实。研究表明，与接受常规腹腔灌注化疗的结直肠癌患者相比，接受贝伐珠单抗联合腹腔灌注化疗患者的预后较好。

3.4.6恩度恩度是一种新型的重组人血管内皮抑制素，具有显著的抗血管生成及抑制VEGF表达的作用，其主要机制为结合内皮细胞表面的蛋白并进入内皮细胞，从而影响内皮细胞的信号通路及调节内皮细胞的基因表达，具有抗瘤谱广、毒性低及不易产生耐药等优点50。经恩度治疗后腹腔积液中VEGF水平明显减少。恩度可以抑制血管内皮细胞的迁移、侵袭和增殖，使血管内皮细胞更易受到化疗药物的攻击，与化疗药物具有协同作用。研究表明，恩度联合顺铂、5-Fu等腹腔灌注治疗非小细胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜转移及恶性胸腹腔积液疗效确切，且不增加化疗不良反应。一项荟萃分析显示，与单纯化疗相比，恩度联合化疗治疗结直肠癌具有较高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和临床获益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反应未见明显增加。

3.4.7其他生物制剂红色诺卡氏菌的细胞壁骨架是一种免疫调节剂，可增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，具有抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤复发的作用，可显著延长肿瘤患者的生存期。适用于各种肿瘤引起的胸腔积液、腹腔积液的控制，也可用于肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的辅助治疗。

4小结

随着科学技术的不断发展以及治疗方案的不断探索，现代医疗越来越能改善患者的整体健康及生活质量。作为医者，要不断地致力于发病机制及治疗方案的研究，以努力达到临床治愈的终极目的。CRS联合HIPEC的应用已大大改善了结直肠癌腹膜转移患者的预后和生存期，但仍有很长的路要走。一方面，应进一步深入腹腔微环境的研究，以期为腹膜转移的治疗提供更多的思路。另一方面，应积极开展大样本的前瞻性、随机对照、多中心临床研究以明确HIPEC的安全性，探索有效的药物种类及合理的给药方案，从而进一步提高结肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的治疗水平。