研究调查：基于多替拉韦或小剂量依非韦伦的HIV治疗方案

原创：魏瑾 WHO看WHO健康 微信公众号 2020年7月3日

最近，许多A宝发现，一组经典的抗HIV一线药物组合——“替拉依”中的依非韦伦剂量可以由原来的600mg减为400mg。

400mg有什么好处，换成400mg依非韦伦的服药方法和注意事项是什么？文章最后小编会为大家给出建议。注：服药方法应以医生建议为准。

下面，让我们一起来关注一篇发表在《新英格兰》杂志中的文章：

《基于多替拉韦或小剂量依非韦伦的治疗方案》

截至2018年6月，在WHO推荐的HIV-1感染治疗指南中，初始抗逆转录病毒疗法（ART）包括两种核苷逆转录酶抑制剂联合一种非核苷逆转录酶抑制剂。其中，“一种非核苷逆转录酶抑制剂”指的是依非韦伦，每天600毫克的剂量,称为EFV600。

之后，一项划时代的研究（SINGLE试验）对基于EFV600的参考方案提出了挑战，该研究显示基于多替拉韦（一种整合酶抑制剂）的方案在对病毒的持续性抑制和免疫恢复方面优于EFV600方案，似乎是一种理想的一线抗逆转录病毒治疗方案，并在2018年被作为WHO首选的一线治疗。然而，这个推荐疗法也存在一定的应用局限性，WHO已发布警告怀孕时应用多替拉韦可能与婴儿神经管缺损有关，失眠的风险和显著性体重增加也与应用多替拉韦相关。

在最新版本的国际建议中，EFV600因其不利的神经感觉效应而被降级。此外，持续使用依非韦伦可导致耐药突变的积累。反过来，这会增加具有耐药性突变的HIV-1的传播。而ENCORE1试验显示，减少依非韦伦的剂量（每天400毫克的剂量，称为EFV400）不逊于EFV600的功效；此外，EFV400在未接受过ART治疗和停药率较低的成人中具有更好的安全性，同时保持对孕妇有效以及对肺结核患者无需调整剂量的有效性。

在高收入国家并且主要在病毒载量低的白人中进行了SINGLE和ENCORE1试验。在中低收入国家，生存的3690万人中大多数为艾滋病患者，患者的特征明显不同；患者主要是女性，基线病毒载量较高，病毒载量监测的机会有限，并且被HIV-1非B亚型感染。根据ENCORE1当时的试验结果WHO建议选择EFV400作为参考治疗方案。在现实生活资源有限的环境中，在一个以艾滋病闻名的非洲国家喀麦隆进行了一项随机试验，该国家具有高水平的基因HIV-1遗传多样性和不断增加的原发抗药性，本项试验比较了基于多替拉韦的方案与基于EFV400方案的疗效和安全性，并且根据WHO的建议进行病毒载量的监测。

方法

试验监督：在低收入国家感染艾滋病毒的成年人中，新的抗逆转录病毒和监测策略（NAMSAL）ANRS12313试验是一项为期48周、开放标签、随机的3期试验，评估多替拉韦和EFV400两者与富马酸替诺福韦和拉米夫定的组合作为HIV-1感染的一线治疗方案。该试验是一项非劣效性试验，作为一项在测试优越性之前进行的把关程序。参加者由2016年7月至2017年8月间在喀麦隆和雅温得的三所医院入选组成，并且于2015年11月由喀麦隆国家伦理委员会批准。

参加者：参与者年龄≥18岁，未接受抗逆转录病毒治疗且患有HIV-1感染，病毒载量至少每毫升1000拷贝。具有生育能力的妇女须同意使用有效的避孕方法。排除标准是怀孕，母乳喂养，严重肝功能不全，肾衰竭，严重精神疾病和不稳定肺结核合并感染。根据病毒载量基线和试验地点进行随机分组（每毫升<100,000拷贝与每毫升＞100,000拷贝）。在试验开始前，参与者在中心以1:1的比例随机分配以便接受多替拉韦或EFV400治疗。

终点：试验访问被安排在基线以及定期到第48周为止。48周后，参与者继续随访到第96周。测定HIV-1病毒载量(Abbott分子公司)和CD4+T细胞计数（CREMER试验室），基因型耐药试验是由TransVIHMI试验室(法国蒙彼利埃)在基线和病毒学失败时回顾性进行的。药物敏感性预测使用斯坦福算法。在第24和48周测量以便更接近中低收入国家病毒载量监测的情况。病人报告结果使用12项简易格式健康普查（SF-12）、抑郁症、焦虑和压力量表的简短版本，以及艾滋病治疗及依非韦伦相关症状问卷进行评估。

统计分析：初步分析两个治疗组之间在第48周时病毒载量低于50/ml的参与者比例的差异，进行非劣性测试，当显示非劣性时，随后将进行优越性测试。

结果

试验人群：对616名接受随机化治疗的参与者进行试验，其中613人至少接受了一剂指定的治疗方案。总体上，24名参与者由于偏离了方案，因而在通过协议方案的分析中被剔除。两个治疗组之间的人口学和基线的疾病特征平衡良好。平均年龄为37岁，65.9%的参与者是女性。中位数基线病毒载量为5.3 log10/ml，66.4%的参与者的病毒载量至少为每毫升100,000拷贝。CD4+T细胞的中位数是每立方毫米281个。

疗效：在第48周，在多替拉韦组的310名参与者中有231人(74.5%)，以及在EFV400组的303名参与者中有209人(69.0%)的病毒载量低于50/ml。

治疗组之间的差异为5.5%，符合非劣性标准(p＜0.001)，而不符合优性标准(p=0.13)。对于病毒载量至少为100,000/ml的参与者，207例多替拉韦组的参与者中有137例(66.2%)，200例EFV400组的参与者中有123例患者(61.5%)，治疗第48周时检测病毒载量小于50/ml，差异为4.7%，表现为非劣性。

在基线病毒载量最高(≥500,000/ml)的两组中，不到60%的参与者治疗后病毒载量达到小于50/ml。与EFV400组相比，多替拉韦组有更多的女性病毒抑制(79.7%比71.0%)，差异为8.7%。

在病毒载量低于200/ml的情况下，结果显示，在310名多替拉韦组的参与者中有276名(89.0%)，在303名EFV400组的参与者中，有253名(83.5%)有病毒抑制，差异为5.5%，符合非劣性和优性的标准。

第24周的结果显示，参与者在每个病毒载量阈值(50/ml与200/ml)下的病毒抑制比例与第48周相似。多替拉韦组较EFV400组有较少的病毒学失败(病毒载量为1000/ml)(3:16)。在第48周CD4+T细胞计数的中位数与基线相比变化微小，但并不显著大于EFV400组(增加178/ml3比150/ml3)。

艾滋病毒抗药性和病毒学结果:

基线进行HIV-1基因型分析，分别对多替拉韦组的309名和308名受试者以及EFV400组的302名和301名受试者进行逆转录酶和整合酶基因分析。分析表明，基因多样性水平较高(包括8个亚型，12个循环重组型，以及许多独特重组型)，以循环重组型CRF02为主，表明两组之间耐药突变的发生率相当平衡。

在EFV400组中，病毒学失败与原发性依非韦伦耐药、基线病毒载量至少为100,000/ml以及坚持使用多变量模型调整后的治疗有显著相关。

临床和病人报告结果：

没有基本安全问题以及导致停止治疗的报告。新增的与HIV相关的WHO3级或3级以上事件的参与者人数在两组间相似(多替拉韦组5.2%，EFV400组5.9%)。在死亡的13名参与者中(2.1%)，12人死于与艾滋病毒相关的疾病。所有接受过此类治疗的孕妇（37例）分娩的孩子都为活产儿，未见先天异常的报告。

在体重增加至少10%的参与者中，两组的胆固醇水平都显著增加，而在体重增加至少10%的参与者中，多替拉韦组的血糖水平也显著增加，与EFV400组相比，肥胖发生率也显著增加。

两组间在以下结果方面没有显著差异:随访期间患有抑郁、焦虑或压力的参与者比例；无论症状严重程度如何，平均出现的症状数，以及平均有多少与前列腺癌相关的症状。除第48周外，两组间SF-12生理和心理成分总结的平均得分在基线和随时间推移没有显著差异，但是在第48周，多替拉韦组的心理成分总结的平均得分明显低于EFV400组。

讨论

这项NAMSAL ANRS12313试验比较了基于多替拉韦与低剂量依非韦伦（EFV400）治疗HIV-1感染的方案。结果显示，在第48周，多替拉韦方案对于EFV400方案治疗HIV-1感染的非劣效性。虽然多替拉韦显示出对于EFV400的非劣效性，但是没有表现出优势。

WHO对病毒学失败的诊断和治疗的建议被密切关注。相比之下，病毒载量低于200/ml时疗效更好，多替拉韦组和EFV400组的病毒抑制率分别为89.0%和83.5%，这些结果表明参与者有持续性低病毒血症。除了高基线病毒载量之外，初步分析中的低效可能是由于治疗依从性低于预期或基线耐药性所致。对基线水平上耐药突变的回顾性分析显示，对核苷逆转录酶抑制剂的初级耐药率较低，而且在基线水平上对依非韦伦产生耐药突变与对病毒的抑制失败无关，这一发现在ENCORE1试验中也观察到了。对替诺福韦或拉米夫定两者的原发性耐药率太低，无法评价疗效，尤其是无法评价对功能性多替拉韦单一疗法的风险。整合酶多态性水平较高，主要表现为E157Q和T97A突变(分别为8%和6%)。尽管这些突变可能会降低整合酶抑制剂的疗效，但是在多替拉韦组中，对病毒抑制没有影响。然而，长期的随访研究将有助于进一步评估这些突变的影响，特别是那些在试验人群的一个亚组中观察到的与持续低病毒血症相关的突变。

在这个典型的非洲人群中，观察到体重增加和肥胖症发生率增加(多替拉韦组和EFV400组分别为12.3%和5.4%)。鉴于可能危及大规模使用多替拉韦的潜在重要公共卫生后果，对这些参与者的随访至关重要。25名妇女在接受试验药物治疗期间发生了妊娠，在活产中没有不良结果。值得注意的是，WHO关于多替拉韦的致畸性警告于2018年5月发布，由此认识到对多替拉韦在有生育潜力的妇女中使用的有关担忧，以及肥胖的风险需要进一步探讨。

总之，这项3期临床试验显示，在喀麦隆一个典型的HIV-1感染成年人群中，基于多替拉韦的治疗方案对于低剂量依非韦伦治疗方案在第48周对病毒抑制显示出非劣效性。我们还发现基线病毒载量较高的患者，病毒抑制能力受损，因此全世界范围内HIV-1的早期诊断和治疗十分必要。

~小剂量依非韦伦服用方法~

您原来服用的依非韦伦是600mg一片，现根据WHO世界卫生组织最新指南，依非韦伦每日摄入量由600mg/日调整为400mg/日?。

减小剂量，疗效不变，副作用减轻。

新的依非韦伦，三个月药量共2瓶，90片/瓶，200mg/片。

服用方法：1日1次，1次2片（或遵医嘱服用3片），与替诺、拉米同时服用。