肺栓塞如何治疗用药

肺血栓栓塞症简称PTE，引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成(DVT)。PTE和 DVT 合称为静脉血栓栓塞症(VTE)。

一、一般支持治疗

对高度疑诊或确诊急性PTE的患者，应严密监测呼吸、心率、血压、心电图及血气的变化,并给予积极的呼吸与循环支持。

对于高危PTE，如合并低氧血症，应使用经鼻导管或面罩吸氧；当合并呼吸衰竭时，可采用经鼻/面罩无创机械通气或经气管插管行机械通气；当进行机械通气时,应注意避免其对血流动力学的不利影响,机械通气造成的胸腔内正压可以减少静脉回流、加重RVD,应该采用低潮气量(6～8 ml/kg)使吸气末平台压<30 cmH20(1 cmH20 =0.098 kPa) ;应尽量避免做气管切开,以免在抗凝或溶栓过程中发生局部大出血。

对于合并休克或低血压的急性PTE患者,必须进行血流动力学监测,并予支持治疗。血管活性药物的应用对于维持有效的血流动力学至关重要。去甲肾上腺素仅限于急性PTE合并低血压的患者,可以改善右心功能,提高体循环血压,改善右心冠脉的灌注。肾上腺素也可用于急性PTE合并休克患者。多巴酚丁胺以及多巴胺可用于心指数较低的急性PTE患者。

对于焦虑和有惊恐症状的患者应予安慰,可适当应用镇静剂;胸痛者可予止痛剂;对于有发热、咳嗽等症状的患者可予对症治疗以尽量降低耗氧量;对于合并高血压的患者,应尽快控制血压;另外应注意保持大便通畅,避免用力,以防止血栓脱落。

对于急性PTE,若血流动力学稳定,在充分抗凝的基础上,建议尽早下床活动。研究认为，对于近端DVT与高危PTE,考虑其血栓脱落及再次加重风险,建议在充分抗凝治疗之后尽早下床活动;对于远端DVT与低危PTE,建议尽早下床活动。

二、抗凝治疗

(一)急性期抗凝治疗

抗凝治疗为PTE的基础治疗手段,可以有效地防止血栓再形成和复发,同时促进机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。一旦明确急性PTE,宜尽早启动抗凝治疗。目前应用的抗凝药物主要分为胃肠外抗凝药物和口服抗凝药物。

胃肠外抗凝药物主要包括以下几种:

1． 普通肝素UFH: UFH首选静脉给药,先给予2 000～5000 U或按80 U/kg静注,继之以18 U·kg-1·h-1 持续静脉泵入。在开始治疗后的最初的24 h内每4～6小时监测活化部分凝血活酶时间APTT,根据APTT调整剂量(表8),使APTT在24 h之内达到并维持于正常值的1.5～2. 5倍。达到稳定治疗水平后,改为APTT监测1次/d, UFH也可采用皮下注射方式给药。一般先予静注负荷量2 000 ～ 5 000 U,然后按250 U/kg皮下注射,1次/12 h,调节注射剂量使APTT在注射后的6～8h达到治疗水平。

UFH可能会引起肝素诱导的血小板减少症(HIT),对于HIT高风险患者,建议在应用UFH的第4～14天内(或直至停用UFH),至少每隔2～3d行血小板计数检测。如果血小板计数下降>基础值的50%,和(或)出现动静脉血栓的征象,应停用UFH,并改用非肝素类抗凝药。对于高度可疑或确诊的HIT患者,不推荐应用维生素K拮抗剂VKA,除非血小板计数恢复正常(通常至少达150 x 10∧9个/L)。

对于出现HIT伴血栓形成的患者,推荐应用非肝素类抗凝药,如阿加曲班和比伐卢定。合并肾功能不全的患者,建议应用阿加曲班。病情稳定后(如血小板计数恢复至150 x 10∧9个/L以上)时,可转为华法林或利伐沙班。

2.低分子量肝素 LMWH：LMWH必须根据体质量给药。不同种类的LMWH的剂量不同,1～2次/d,皮下注射。我国用于PTE治疗的LMWH种类见表9。大多数病例按体质量给药是有效的,但对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗Xa因子活性并据之调整剂量。

抗Xa因子活性在注射LMWH后4h达高峰,在下次注射之前降至最低。2次/d应用的控制目标范围为0.6～1.0 U/ml。应用LMWH的疗程>7d时,应注意监测血小板计数。

LMWH由肾脏清除,对肾功能不全者慎用。若应用则需减量并监测血浆抗Xa因子活性。对严重肾功能衰竭者(肌酐清除率<30 ml/min) ,建议应用静脉UFH,对于大剂量应用UFH但APTT仍不能达标者,推荐测定抗Xa因子水平以指导剂量调整。

3．磺达肝癸钠：为选择性Xa因子抑制剂,通过与抗凝血酶特异性结合,介导对Xa因子的抑制作用。磺达肝癸钠应根据体质量给药,1次/d皮下注射,无需监测。应用方法见表9。对于中度肾功能不全(肌酐清除率30 ～50 ml/min)患者,剂量应该减半。对于严重肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)患者禁用磺达肝癸钠。目前没有证据表明磺达肝癸钠可以诱发HIT。

初始抗凝治疗通常指前5～14 d的抗凝治疗。与UFH相比,LMWH和磺达肝癸钠发生大出血或者HIT的风险较低,所以首选用于PTE患者的初始抗凝治疗。UFH半衰期较短,抗凝易于监测,且鱼精蛋白可以快速逆转其作用,因此对于需要进行再灌注治疗、有严重肾功能损害(肌断清除率<30 ml/min)、严重肥胖的患者,推荐应用UFH。

4、阿加曲班：为精氨酸衍生的小分子肽,与凝血酶活性部位结合发挥抗凝作用,在肝脏代谢,药物清除受肝功能影响明显,可应用于HIT或怀疑HIT的患者。用法:2 μg ·kg -1 ·min-1，静脉泵入，监测APTT维持在1.5～3.0倍基线值( ≤100 s),酌情调整用量(≤10 ug ·kg-1 ·min -1)。

5、比伐卢定:为一种直接凝血酶抑制剂,其有效抗凝成分为水蛏素衍生物片段,通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用,作用短暂(半衰期25～30 min)而可逆,可应用于HIT或怀疑HIT的患者。用法:肌酐清除率>60 ml/min,起始剂量为0.15～0.2 mg·kg-1·h-1,监测APTT维持在1.5～2.5倍基线值,肌酐清除率在30 ～60 ml/min与<30 ml/min时,起始剂量分别为0.1与0.05 mg-1?kg -1 ·h-1。

口服抗凝药物主要包括以下2种:

1．华法林:胃肠外初始抗凝(包括UFH、LMWH或磺达肝癸钠等)治疗启动后,应根据临床情况及时转换为口服抗凝药物。最常用是华法林,华法林初始剂量可为3.0～5.0 mg, >75岁和出血高危患者应从2.5～3.0 mg起始,INR达标之后可以每1～2周检测1次INR,推荐INR维持在2.0～3.0(目标值为2.5),稳定后可每4～12周检测1次。

对于口服华法林的患者,如果INR在4.5～10.0,无出血征象,应将药物减量,不建议常规应用维生素K;如果INR > 10,无出血征象,除将药物暂停使用外,可以口服维生素K;一旦发生出血事件,应立即停用华法林,并根据出血的严重程度,可立即给予维生素K治疗,5～10 mg/次,建议静脉应用。除维生素K外,联合凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血浆均可起到快速逆转抗凝的作用。

2. DOACs：DOACs是指这类药物并非依赖于其他蛋白,而是直接抑制某一靶点产生抗凝作用,目前的DOACs主要包括直接Xa因子抑制剂与直接Ⅱa因子抑制剂。直接Xa因子抑制剂的代表药物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制剂的代表药物是达比加群酯; DOACs的具体用法详见表10。

如果选用利伐沙班或阿哌沙班,在使用初期需给予负荷剂量(利伐沙班15 mg,2次/d,3周;阿哌沙班10 mg,2次/d,1周);如果选择达比加群或者依度沙班,应先给予胃肠外抗凝药物5～14 天。

由于目前国内尚缺乏DOACs特异性拮抗剂,因此患者一旦发生出血事件,应立即停药,可考虑给予凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等。

接受抗凝治疗的患者,目前尚无恰当的方法评估出血风险。表11中危险因素可能增加抗凝治疗患者的出血风险。

治疗建议如下:

1．临床高度可疑急性PTE,在等待诊断结果过程中,建议开始应用胃肠外抗凝治疗(UFH 、LMWH、磺达肝癸钠等)。

2、一旦确诊急性PTE,如果没有抗凝禁忌,推荐尽早启动抗凝治疗。

3、急性PTE,初始抗凝推荐选用LMWH、UFH、璜达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班。

4、急性PTE,若选择华法林长期抗凝,推荐在应用胃肠外抗凝药物24h内重叠华法林,调节INR目标值为2.0～3.0,达标后停用胃肠外抗凝。

5、急性PTE,若选用利伐沙班或阿哌沙班,在使用初期需给予负荷剂量;若选择达比加群或者依度沙班,应先给予胃肠外抗凝药物至少5d。

6、不推荐常规药物基因组检测指导华法林的剂量调节。对于疑诊急性PTE者,若无出血风险,在等待明确诊断过程中应给予胃肠外抗凝,包括静脉泵入UFH、皮下注射LMWH或磺达肝癸钠等。 对于急性高危PTE患者,首选UFH进行初始抗凝治疗,以便于及时转换到溶栓治疗。

(二)抗凝疗程

抗凝治疗的标准疗程为至少3个月。部分患者在3个月的抗凝治疗后,血栓危险因素持续存在,为降低其复发率,需要继续进行抗凝治疗,通常将3个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗。急性PTE是否要进行延展期抗凝治疗,需充分考虑延长抗凝疗程的获益/风险比,如特发性VTE、复发性VTE、相关危险因素持续存在、活动期肿瘤、存在残余血栓及D-二聚体水平持续升高等,VTE复发风险进一步增加,延展期抗凝对于预防VTE复发具有重要意义。

延长抗凝疗程会带来出血的风险。出血危险因素包括高龄、近期出血、肿瘤、肝肾功能不全、血小板减少、贫血等(表11),具备2个以上(含)上述危险因素者,出血风险会进一步增加。需要在出血和复发之间寻求风险与获益的最佳平衡点,如果复发风险显著超过出血风险,则需延长抗凝治疗时间。

建议如下:

1．有明确可逆性危险因素的急性PTE,在3个月抗凝治疗后,如危险因素去除,建议停用抗凝治疗。

2．危险因素持续存在的PTE,在3个月抗凝治疗后,建议继续抗凝治疗。

3．特发性PTE治疗3个月后,如果仍未发现确切危险因素,同时出血风险较低,推荐延长抗凝治疗时间,甚至终生抗凝。

4．特发性PTE治疗3个月后,如出血风险高,建议根据临床情况,动态评估血栓复发与出血风险,以决定是否继续进行抗凝治疗。

5、延展期抗凝治疗的药物通常与初始抗凝药物一致,也可根据临床实际情况作出适当调整。常用的延展期抗凝药物有华法林、LMWH、DOACs(利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等)。此外,在延展期治疗过程中,如果患者拒绝抗凝治疗或无法耐受抗凝药物,尤其是既往有冠心病史,并且曾因冠心病应用抗血小板治疗的患者,可考虑给予阿司匹林口服进行VTE二级预防。

三、偶然发现或亚段PTE的处理

偶然发现的PTE指因其他原因(而不是疑诊PTE)行影像学检查时发现的PTE,常见于恶性肿瘤住院患者等。偶然发现的PTE大多无明显症状,但也有个别患者存在相关临床症状。

亚段PTE指发生在亚段肺动脉的血栓栓塞,可以有症状或无症状。对于亚段PTE,如果不合并近端DVT,且无血栓进展危险因素或VTE复发风险,可选择临床观察。

目前对于偶然发现的或亚段PTE患者是否应进行抗凝治疗尚存争议 ,但大多数专家认为偶然发现的/亚段PTE若合并肿瘤或其他VTE复发或进展的危险因素,则应该进行抗凝治疗。

建议如下:

1．无症状偶然发现的PTE,若存在VTE进展危险因素或复发风险,建议给予至少3个月抗凝治疗,推荐应用与急性PTE相同的方案。

2．亚段PTE,若存在相关临床症状,建议给予至少3个月的抗凝治疗,推荐应用与急性PTE相同的方案。

3．亚段PTE(无症状且无下肢近端DVT),若VTE复发风险低,建议临床观察;若VTE复发风险高,建议给予至少3个月的抗凝治疗,推荐应用与急性PTE相同的方案。

4.VTE进展或复发的危险因素包括：住院、制动、活动期肿瘤(尤其是出现转移或化疗阶段)、持续存在的VTE相关危险因素、不能用其他原因解释的心肺功能下降或有显著的症状。

亚段PTE常出现假阳性,应注意避免误诊。当存在以下临床特征,提示亚段PTE的诊断成立:(1)CTPA显示栓塞肺动脉远端未显影;(2)多个亚段存在充盈缺损;(3)累紧及更近端的亚段肺动脉;(4)多项影像学检查发现缺损;(5)缺损与周围形成明显对照,并未附着于肺动脉壁;(6)多次显影均有缺损;(7)存在相应临床症状;(8)临床初筛PTE高度可能；(9)不能解释的D-二聚体水平升高等。

四、复发性PTE或DVT的抗凝治疗

急性PTE或DVT经过一段时间治疗后,如果出现新的DVT或血栓栓塞证据,称之为复发。

复发的诊断标准:抗凝治疗过程中或停止抗凝后,通过影像学检查(包括静脉超声、CTV、CTPA、V/Q显像、MRPA、肺动脉造影、超声心动图等)在原先无栓塞的深静脉或肺动脉检测到新的血栓,或发现血栓在原有基础上有所延展,可诊断VTE复发。复发的患者可伴有或不伴有VTE相关的症状。

抗凝过程中VTE复发的原因可分为2大类：(1)患者内在因素,如合并恶性肿瘤、抗磷脂综合征、遗传性易栓症等;(2)治疗相关的因素,如抗凝药物剂量不足、未遵循医嘱用药、擅自减量或停药、同时口服影响抗凝药物效果的其他药物等。

建议如下:

1．抗凝治疗期间,出现VTE复发,建议首先积极寻找复发原因。

2．使用口服抗凝药物治疗过程中,出现VTE复发,建议暂时转换为LMWH治疗。

3．接受长期LMWH抗凝治疗过程中,出现VTE复发,建议增加LMWH的剂量。

4.在抗凝治疗期间出现复发,应首先注意是否存在抗凝治疗不规范的情况,如抗凝方案不正确、药物剂量不足等,若为此原因,进行规范化抗凝治疗。排除以上因素后,当出现不能解释的复发性VTE时,应评估患者是否存在潜在的疾病。在规范抗凝治疗过程中出现PTE或DVT复发,应考虑将口服VKA转换为LMWH抗凝治疗,或将原来应用LMWH的抗凝治疗的剂量适当增大(增加1/4～1/3剂量),同时积极寻找复发的可能原因并进行干预。

五、急性PTE的溶栓治疗

溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓,恢复肺组织再灌注,减小肺动脉阻力,降低肺动脉压,改善右心室功能,减少严重VTE患者病死率和复发率。

溶栓的时间窗一般定为14 d以内,但鉴于可能存在血栓的动态形成过程,对溶栓的时间窗不作严格规定。

溶栓治疗的主要并发症为出血。用药前应充分评估出血风险,必要时应配血,做好输血准备。溶栓前宜留置外周静脉套管针,以方便溶栓中取血监测,避免反复穿刺血管。

溶栓治疗的禁忌证分为绝对禁忌证和相对禁忌证(表12)。对于致命性高危PTE,绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。

常用的溶栓药物有尿激酶、链激酶和rt-PA。三者溶栓效果相仿,临床上可根据条件选用,具体用法见表13。rt-PA可能对血栓有更快的溶解作用,低剂量溶栓(50 mg rt-PA)与FDA推荐剂量(100 mg rt-PA)相比疗效相似,而安全性更好。

溶栓治疗结束后,应每2～4小时测定1次APTT,当其水平<正常值的2倍,即应重新开始规范的抗凝治疗。考虑到溶栓相关的出血风险,溶栓治疗结束后,可先应用UFH抗凝,然后再切换到LMWH,磺达肝癸钠或利伐沙班等,更为安全。

建议如下:

1．急性高危PTE,如无溶栓禁忌,推荐溶栓治疗。急性非高危PTE患者,不推荐常规溶栓治疗。

2．急性中高危PTE,建议先给予抗凝治疗,并密切观察病情变化,一旦出现临床恶化,且无溶栓禁忌,建议给予溶栓治疗。

3．急性PTE应用溶栓药物,建议rt-PA 50 mg、尿激酶2万U/kg或重组链激酶150万U,2h持续静脉滴注。

4．急性高危PTE,溶检治疗前如需初始抗凝治疗，推荐首选UFH。

5.临床恶化的标准:在治疗和观察过程中出现低血压、休克;或尚未进展至低血压、休克,但出现心肺功能恶化,如症状加重、生命体征恶化、组织缺氧、严重低氧血症、心脏生物学标志物升高等。急性PTE患者溶栓治疗后,如效果不佳或出现临床恶化,可考虑适当追加溶栓药物剂量。对于急性高危PTE如果存在溶栓禁忌证,如条件允许,建议介入治疗或手术治疗。

六、急性PTE的介入治疗

急性PTE介入治疗的目的是清除阻塞肺动脉的栓子,以利于恢复右心功能并改善症状和生存率。介入治疗包括:经导管碎解和抽吸血栓,或同时进行局部小剂量溶栓。介入治疗的并发症包括远端栓塞、肺动脉穿孔、肺出血、心包填塞、心脏传导阻滞或心动过缓、溶血、肾功能不全以及穿刺相关并发症。

对于有抗凝禁忌的急性PTE患者,为防止下肢深静脉大块血栓再次脱落阻塞肺动脉,可考虑放置下腔静脉滤器,建议应用可回收滤器,通常在2周之内取出。一般不考虑永久应用下腔静脉滤器。

建议如下:

1．急性高危PTE或伴临床恶化的中危PTE,若有肺动脉主干或主要分支血栓,并存在高出血风险或溶栓禁忌,或经溶栓或积极的内科治疗无效,在具备介入专业技术和条件的情况下,可行经皮导管介入治疗。

2．低危PTE不建议导管介入治疗。

3．已接受抗凝治疗的急性DVT或PTE,不推荐放置下腔静脉滤器。

4.经皮导管介入治疗最常用于出血风险高的高危或中危PTE患者,应在有经验的中心进行,可以在经皮导管介入治疗同时辅以肺动脉内溶栓治疗。对于系统性溶栓出血风险高的患者,如果有导管直接溶栓的设备和人员,导管直接溶栓优于系统性溶栓,导管溶栓时溶栓剂量可以进一步减低，从而降低出血风险。

七、急性PTE的手术治疗

肺动脉血栓切除术可作为全身溶栓的替代补救措施,适用于经积极内科或介入治疗无效的急性高危PTE,医疗单位须有施行手术的条件与经验。

建议如下:急性高危PTE,若有肺动脉主干或主要分支血栓,如存在溶栓禁忌、溶栓治疗或介入治疗失败、其他内科治疗无效,在具备外科专业技术和条件的情况下,可考虑行肺动脉血栓切除术。对于顽固性低氧,循环不稳定的高危 PTE,内科或介入治疗效果不佳,准备手术之前,可尝试用体外膜肺氧合(ECMO)以加强生命支持。ECMO对高危PTE患者来说是一项有效的治疗措施。但ECMO治疗效果仍有待进一步研究探讨。

以上图片、肺栓塞治疗建议内容来源于中华医学杂志的肺血栓栓塞症诊治与预防指南。