怀孕后哮喘如何用药

怀孕后哮喘如何用药

妊娠期哮喘是指女性妊娠期间出现的支气管哮喘(以下简称哮喘)，是妊娠期常见的合并症,发生率为3.7%～8.4%，其中10%的患者发生过活动后急性发作，0.2%的患者持续存在喘息症状。2015年GINA明确指出，有1/3的妊娠哮喘女性在妊娠期间哮喘可能改善，1/3保持不变，1/3可能恶化。基于妊娠安全性的考虑,妊娠期哮喘的管理及合理用药显得尤为重要。

一、妊娠期特殊的生理病理变化与哮喘

妊娠期特殊的生理病理变化影响着哮喘的进展,这种影响在哮喘急性发作时更加明显,甚至会对孕妇和胎儿的健康构成威胁。妊娠期子宫增大、腹部膨隆,使得上呼吸道阻力增加,膈肌活动受限,从而引起肺功能的改变,包括功能残气量和补呼气量减少、氧耗量增加、对缺氧的敏感性增加等。一项关于哮喘和非哮喘女性妊娠期间肺功能的前瞻性队列研究表明,哮喘和非哮喘组在妊娠期肺功能各指标均有下降,以妊娠中期为著,哮喘组肺功能较对照组下降更明显。妊娠期可使哮喘恶化的其他因素还包括前列腺素、醛固酮或脱氧皮质酮与糖皮质激素受体竞争结合导致肺对糖皮质激素反应性降低;前列腺素F2a介导的支气管平滑肌收缩;病毒或细菌性呼吸道感染触发哮喘;胃食管反流诱发哮喘;肺通气/灌注比的改变;应激性增加等。此外,可使哮喘改善的因素包括血清游离皮质醇激素介导β肾上腺受体反应性增强,雌孕激素、前列腺索E介导的支气管扩张等。多种因素的影响使得这一特殊时期哮喘控制常发生变化,易发生哮喘的急性发作,且妊娠期哮喘急性发作常发生在孕中期,分娩时很少发作。

严重及反复发作的哮喘对母子均有危害,应高度警惕哮喘发作并做好管理。哮喘妊娠女性更容易发生病毒感染,一项关于哮喘和非哮喘孕妇呼吸道病毒感染的前瞻性研究纳入168例妊娠哮喘和117例妊娠无哮喘人群,通过感冒问卷和患者自我报告,结合鼻和咽拭子检测呼吸道病毒的方式,观察2组人群妊娠期的病毒感染情况。哮喘组与非哮喘组中分别有 95例和77例随访至40周,结果显示,哮喘组病毒感染的发生率是对照组的1.77倍,而妊妊娠期间 PCR阳性感冒的频率统计提示,妊娠期常感染的2 类病毒是鼻病毒和偏肺病毒。哮喘的控制不佳与急性发作能引发产前产后的其他并发症,增加先兆子痫、妊娠高血压综合征、妊娠糖尿病、阴道出血和难产的风险,导致胎儿早产、发育不良或迟缓、低体重、过期产等,严重者会对母婴生命构成威胁,因此应该给予积极的管理与治疗。

二、妊娠期哮喘的管理原则

妊娠期支气管哮喘作为哮喘管理中的特殊情况,在这一特殊时期既要控制哮喘,使妊娠妇女顺利渡过孕期至分娩,又要避免药物可能对胎儿造成危害。

2005年美国哮喘教育与预防项目组(NAEPP)的指南是目前国际上唯一一个妊娠期哮喘管理的共识,指南系统回顾了1990～2003年应用各种哮喘药物治疗妊娠期哮喘妇女的大量文献,进而提出妊娠期哮喘药物治疗的一般原则和阶梯治疗方案。妊娠期哮喘的治疗目标是提供最佳治疗以控制哮喘,维护孕产妇健康和生活质量,保证胎儿正常发育。药物治疗的首要目的是使患者保持无症状,并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能。哮喘的管理应当围绕评估和监测哮喘,包括客观地测定肺功能、控制加重哮喘的因素、患者宣传教育、药物的阶梯治疗方案4个方面。

2019年GINA哮喘管理和预防策略袖珍指南提倡积极治疗妊娠哮喘的急性发作,哮喘控制经常在妊娠期间发生变化、对于胎儿和母亲来说,积极治疗哮喘的优势明显超过了一般的药物控制和缓解治疗的潜在风险,普遍的妊娠期哮喘治疗原则为,妊娠期应用药物控制哮喘十分必要,在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时,应当考虑疾病本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响,与哮喘药物相比,哮喘控制不足对胎儿的威胁更大。

妊娠期哮喘常用药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、M受体阻滞剂和茶碱类等,妊娠期间的药物疗效与非妊娠期相同。妊娠开始3个月抗哮喘治疗可能增加先天畸形的风险,但妊娠开始3个月哮喘急性加重,不但会增加先天畸形的风险,还会增加妊娠期并发症的发生率,对母婴危害更大。目前的共识是未控制的哮喘增加围产期风险、有必要很好地控制哮喘从而减少风险。先天畸形的发生率本身就很低。以吸入糖皮质激素和吸入β2受体激动剂为例,1项研究为调查孕期抗哮喘药物对胎儿先天畸形的影响,从1077项哮喘相关EUROmediCAT(欧洲出生登记系统数据库)研究中纳入13项符合研究,追溯1995～2010年的新生儿登记情况,选取70250例先天畸形的患儿资料,研究其母亲妊娠期间使用药物与其先天畸形的关系。结果显示,腭裂和腹裂畸形发生率在暴露β2受体激动剂后风险增加,但个体发生率很低.EUROCAT注册发现,这2种畸形发病率为8‰～9‰,即使升高5倍,每次妊娠风险也<1%,而哮喘急性加重带来的风险更大。

附件:妊娠期和哺乳期哮喘阶梯式管理和治疗

1、临床分级4级(重度持续) ，症状频率:日间症状连续,夜间哮喘频繁。肺功能: FEV1占预计值百分比≤60%，PEF变异率>30%。阶梯治疗如下，首选:高剂量吸入激素,联合吸人长效 β2受体激动剂、如需要可加用口服激素[2mg/(kg .d，<60mg/d）。次选:高剂量吸入激素,加用缓释茶碱(5~12μg/ml)

2、临床分级3级(中度持续) ，症状频率:每日均有症状,夜间症状>1次/周。肺功能: FEV1占预计值百分比为60%～80%, PEF变异率>30%。 阶梯治疗如下， 首选:低剂量吸入激素,联合吸入长效 β2受体激动剂或中等剂量吸入激素(如需要、尤其是出现急性哮吸加重时);中等剂量吸入激素联合吸人长效β2受体激动剂次选:低剂量吸入激素加茶碱或白三烯受体拮抗剂。

3、临床分级2级(轻度持续) 。症状频率:日间症状>2天/周, 但＜1次/天:夜间症状>2次/月。肺功能:FEV1占预计值百分比≥80%, PEF变异率为20%-30%。阶梯治疗如下，首选:低剂量吸入激素，次选:色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂或缓释茶碱(控制血药浓度在5~12μg/ml)

4、临床分级1级(间隙)，症状频率:日间症状≤2天/周,夜间症状≤2次/月。肺功能:FEV1占预计值百分比≥80%, PEF变异率<20%。阶梯治疗如下，无须每日用药,平时肺功能正常、无症状的患者,严重急性发作期可给予全身激素治疗。

注:FEV1，第1秒用力呼气容积；PEF,最大呼气流速。

引自:National Heart, Lung, Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program Asthma and Pregnancy Workine Group. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy; recommendations for pharmacologic treatment-2004 update. J AL-lergy Clin Immunol, 2005, 115(1) :34-46.

三、妊娠期哮喘具体用药

(一)糖皮质激素

2005年NAEPP指南建议对于有持续哮喘的妇女,吸入糖皮质激素是控制基础炎症的首选药物;重症哮喘的治疗可能需要口服糖皮质激素。

1.泼尼松 美国FDA将泼尼松划分为C类,是目前临床上应用最广泛的激素制剂。由于胎盘内存在11-β-脱氢酶,大部分泼尼松在胎盘内被灭活,对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松<10mg,是一个较为通用的安全剂量,病情严重时可增至30～40mg/d,连续3～7天,逐渐减量。

2.地塞米松 美国FDA将地塞米松划分为C类,目前无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11-β-脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱,故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的旱产儿,有明显地促胎肺成熟的作用。

3.布地奈德 布地奈德是美国FDA批准的唯一妊娠期B类激素,无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致畸作用。起效迅速,抗炎持久,是妊娠期哮喘首选的控制药物。美国国立卫生院的文件指出,对持续哮喘的妊娠期妇女,吸入布地奈德或色甘酸钠可作为一线治疗药物。一项关于接受布地奈德治疗的哮喘患者妊娠结局的随机对照研究纳入313例妊娠期哮喘患者,其中196例为吸入布地奈德治疗组(吸入布地奈德干粉每天1次,每次400?g),117例为对照组(吸入安慰剂),观察2～3年出生婴儿健康情况,结果表明,母亲妊娠期吸入布地奈德对婴儿健康无影响。

（二)β2受体激动剂

对于单纯吸入小剂量糖皮质激素不能很好控制持续性哮喘的妇女,2005年NAEPP指南建议增加药物剂量或加用长效β2受体激动剂。

1.特布他林 美国FDA将特布他林划分为B类,最旱用于治疗哮喘,现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘,脐血中的药物浓度平均为母血中的36%。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用。吸入制剂用药剂量少,直接作用于呼吸道,全身不良反应较少,但口服制剂剂量较大,可引起孕妇心动过速、产后出血等。

2.沙丁胺醇 美国FDA将沙丁胺醇划分为C类。2005年NAEPP指南建议,沙丁胺醇作为短效吸入药物，主要用于治疗支气管哮喘,是控制哮喘症状的快速缓解药物,患有哮喘的妊娠妇女应该随身携带。在产科可用于治疗早产。沙丁胺酶能通过胎盘,动物实验表明小鼠应用本品,胎仔腭裂的发生率增高,且与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴心动过速,以及出现一过性高血糖,由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩,诱发产后出血,故分娩时应避免使用。

3.异丙托溴铵 美国FDA将异丙托溴铵划外为B类。对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用,不良反应比阿托品少,更安全、有效。动物实验未见本品明显致略的报道。

(三)茶碱类

1.氨茶碱 美国FDA将氨茶碱划外为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形但在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。孕妇茶碱血药浓度应维持为5～12微克/ml,当血药液度>12微克/ ml,可出现短暂的新生儿呕吐、震颤和心动过速;当血药浓度> 30微克/ml时可引起严重中毒,应密切监测血药浓度,静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作。妊娠期给予缓释茶碱是安全的(5～12微克/ml)。

2、多索茶碱 美国FDA将多索茶碱划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似,可供口服、肌内注射和静脉注射。国外监测资料显示,孕妇早期应用本品,其新生儿心血管畸形的发生率稍高,不排除与母亲所患疾病相关。妊娠期妇女慎用多索茶碱,哺乳期妇女禁用。

(四)白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特属妊娠B类药物,可以减轻轻度、中度持续哮喘患者的症状,它们的应用不增加早产风险。目前对于白三烯调节剂的人类妊娠研究很有限,ACOG-ACAAI推荐只有在妊娠哮喘患者对其他药物抵抗,并且在妊娠前显示其具有无可匹敌的疗效,才考虑应用白三烯受体拮抗剂。

1.色甘酸钠 色甘酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂,美国FDA将其划分为B类,它不能直接舒张支气管平滑肌,但对接触各种过敏原引起的即发和迟发性哮喘反应,皆有抑制作用。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用,孕妇应用本品对胎儿亦安全

2、硫酸镁 美国FDA将硫酸镁划分为A类,对β2受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可静脉滴注硫酸镁。为目前防治子痫的首选药。

综上所述,妊娠期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重,临床治疗要积极规范,尽可能通过非药物方式治疗,需使用药物控制时应慎重选择,权衡疾病严重性和药物对母子的利与弊,制订合适的方案。吸入给药的方式进入体内循环的药量极少,是妊娠与哺乳期哮喘治疗常用的给药途径。为了达到哮喘的控制,妊娠期间哮喘患者可以继续原来吸入的糖皮质激素(推荐布地奈德定量气雾剂或干粉剂),以控制症状的最小剂量维持。若出现哮喘症状但没有进行规范化治疗,应给予规则吸入糖皮质激素。出现急性发作时应及时吸入速效β2受体激动剂,以尽快控制症状,同时吸氧,必要时短期加用全身激素。妊娠期间慎用的药物包括吸入长效β2受体激动剂、肾上腺素、色甘酸钠等。分娩期哮喘发作较少,对平时规则使用激素或妊娠期经常使用激素者,为了应急之需和防止哮喘发作,可以补充全身激素。如果哮喘得到良好的控制,就不会增加围生期和分娩的风险,也不会对胎儿产生不良后果。