骶骨脊索瘤应如何进行治疗？为何术后复发率高？复发脊索瘤应如何治疗？

姬涛

2020年8月

骶骨脊索瘤是一种考验外科医生智慧和细致最为明显的疾病，为什么这么说？由于低度恶性肿瘤的特点，经常需要平衡切除的彻底性和功能的保留，而这一平衡点在不同疾病状态也有着不同的定义，这种平衡需要的是外科医生扎实的理论知识，丰富的手术经验和术中随机应变的能力；细致是指术前评估，制定手术方案以及术中操作，下面将有示例来说明细致在这种疾病治疗中的重要作用。

脊索瘤是一类常见于骶尾骨的低度恶性肿瘤，不同于高度恶性肿瘤进展迅速，较早出现转移，脊索瘤进展缓慢，一般在病程进展期出现转移，由于其生物学特性，往往在症状不明显时难以发现，偶有因为查体或进行其它检查时发现；当患者症状明显时，肿瘤往往生长较大，挤压周围结构。脊索瘤好发于颅底、高位颈椎和骶骨，对于骶骨脊索瘤，由于骶骨周围血管神经等重要结构多，肿瘤导致的功能丢失明显。在治疗上，由于对放化疗不敏感，目前仍以外科手术为主，对一些情况可考虑放疗，但治疗应谨慎。在详细介绍骶骨脊索瘤疾病之前，我们先看下骶骨解剖结构特点，这样有一个直观印象，以便更好理解治疗上的难点和治疗特点。下图为骶骨周围解剖结构，可见神经（黄色），动脉（红色）和静脉（蓝色）在骶骨周围形成丛状，并且骶骨自身骨性结构内既有大量骶神经，骶神经是控制大小便主要的神经结构。

上图为骶骨周围神经、血管解剖结构，这些结构给手术治疗带来的挑战在于出血风险和功能丢失

上述解剖结构可见如果肿瘤累及骶骨将导致相应功能丢失，最为主要的就是二便功能，骶骨包含的骶神经共有5对，分别为骶1-5神经根，笔者曾对百余例病例回顾，通过分析明确了每根神经在二便功能方面所占有的大概比例，也就是说如果术前预计切除哪几根神经，那么将整体上将损失二便功能的程度。

上图为不同骶神经根在二便功能中占有的功能比例，可以预测术后功能整体的保留或丢失程度

脊索瘤每年每百万人中有8例，占原发性骨恶性肿瘤的1-4％。主要表现为局部破坏和转移潜，中位生存期为10年。尽管治疗存在巨大挑战，但分子生物学，遗传学和立体定向放疗的进展已增进我们对这种疾病发病机理的了解，并且可以实施更好的治疗。

简要介绍

脊索瘤是由胚胎发育中残余脊索组织产生的，常见于中轴骨（脊柱），从颅骨蝶鞍到骶骨。美国流行病学及预后数据库SEER显示按发病部位：颅底（32％），脊柱（32.8％）和骶骨（ 29％）。发病率男女比例为3：2，诊断中位年龄为50岁，文献中记录的发病年龄最小为3-5岁之间，最大为95岁。术前影像学检查十分重要，特别是核磁共振检查，不仅对诊断重要，在术前计划中更为重要。

脊索和脊索瘤之间的关系最初是由德国解剖学家约翰内斯·彼得·穆勒（Johannes Peter Muller）于1858年提出的。他的推论基于脊索瘤往往在已知存在脊索的残余地区发现，这种联系的最有力证据是遗传学的，并且与Brachyury致癌基因有关。该癌基因位于染色体6q27上，是参与脊索组织分化的T盒转录因子。 Vujovic等发现Brachyury在其系列的所有53例脊索瘤中均表达，并将其描述为该疾病的特征标记。Brachyury也已被确定为遗传性脊索瘤家族的易感基因。Brachyury表达可能也对预后有影响，因为Brachyury蛋白表达水平较高的患者无进展生存期可能较短。脊索瘤也存在一些其它突变，通过104例散发性脊索瘤的测序分析发现16％的病例中有PI3K信号通路突变，而在17％的病例中存在负责染色质重塑的基因突变。这些突变与肿瘤驱动突变有关。但目前尚不清楚的意义是溶酶体运输调节蛋白LYST中有突变的现象存在于10％的样品中。尽管这可能代表脊索瘤形成的新型致癌基因，但仍需进一步研究。另一方面，在几乎一半的样本中没有发现任何合理的基因突变。鉴于这些最新发现，已推测基因外异常导致该病的可能性，尽管在对这些肿瘤的分子研究上已取得明显进展，但仍需要进一步评估，包括对表观遗传和其他转录调控机制的关注。这些肿瘤分子生物学研究对化疗、放疗甚至手术都具有重要意义.

治疗现状

外科治疗

由于脊索瘤进展缓慢，其对常规细胞毒性化疗（即常说的化疗）有效率较低。对于脊索瘤而言，现有的治疗方法仍是以手术切除为主，手术目标应是彻底切除肿瘤。尽管都进行了所谓的完整切除，但术后局部复发率仍高，这主要是由于脊索瘤的局部侵袭特性，经常有小的病灶侵犯周围组织，形成周边的病灶，有时在术前核磁检查上可以见到，但在切除过程中容易遗漏，进而导致复发。也别是在梨状肌，臀肌等部位，术前应进行仔细评估，明确病变位置和范围，术中严格执行术前计划制定的外科边界范围。

上图为一例骶骨脊索瘤病例，可见瘤体周边“小亮点”（红色箭头），这些即为肿瘤浸润性的表现，也是这些肿瘤组织导致术后高复发率，右图为切除标本，可见肿瘤周边有约2cm正常肌肉组织，并且蓝色箭头指示的即为术前影像学显示的浸润病灶。

基于这种生物行为学，脊索瘤应视为可转移的局部恶性肿瘤。目前已发表的论文均显示完整切除的重要性，但这种完整切除是基于真正的“完整”切除，包括详细的术前核磁评估，术中实施。完整切除具有生存优势。因此，外科技术在切除的彻底性方面显得十分重要，但即使外科技术做到极致，仍有复发的可能性。对于反复复发或巨大瘤体患者，在没有彻底切除机会时，应考虑减瘤或辅助放疗等方法用来控制肿瘤局部不进站。按治疗目标先后次序依次为：以治愈为目的的彻底切除；以控制肿瘤进展的相对姑息性切除；以缓解症状为主的姑息切除。在治疗前一定要明确具体病例的治疗目标，这样才能更好地进行治疗方案的制定及具体技术实施。

放疗

辅助放疗目前应用逐年增多，尤其是在传统的放疗之外，质子或重离子（碳离子疗法的）的可行性和效果逐渐提高。放疗治疗脊索瘤最初受到生物有效最大剂量限制，即70 Gy的范围内，在这个剂量下存在严重损害周围重要解剖结构的风险，所以剂量无法进一步加大，所以效果一直不够理想。但随着光子、质子重离子等高能离子应用于放疗中，该技术优势逐渐明显，相对于传统放疗更有利，但对于较大，病变范围广泛的病例依旧不能很好地解决。文献报告的并发症发生率仍高达20％。

碳离子放疗目前应用逐渐增多，尽管与质子治疗相比，其临床经验仍然有限，但较重的碳原子理论上可以带来更多的治疗优势，可以更有效地将能量作用到目标组织，同时对周围结构的损伤也更少。尽管有这些理论上的优势，但目前临床经验尚未明确两种放疗之间的差异。目前回顾性研究表明质子和重离子之间有相似的治疗效果（局部控制率）和并发症发生率。

治疗进展

尽管采取了积极的外科手术治疗和辅助放疗，但复发率仍较高，一些研究报道的复发率达50％以上，其中许多病例发生于肿瘤进展期，即在初次干预后超过5年并出现复发或转移，尽管最近的一些立体定向放射技术成功达到了5年局部无复发生存率80％，但仍需进一步确定。即使在达到完整切除的情况下也是如此。 2017年，Chordoma全球共识小组发布了一份声明，阐述了局部区域复发的治疗方法。外科手术和立体定向放疗是目前标准方案，但最终的解决希望在于靶向分子治疗。尽管尚未进行更大规模的有效性研究，但已有早期数据提示了这些疗法的作用。脊索瘤基金会（Chordoma Foundation）在其网站上提供了不断更新的临床试验列表。大家可以访问https://www.chordomafoundation.org/获得最新最全的脊索瘤诊治进展信息。

通过基于载体的疫苗，Brachyury被认为脊索瘤形成的驱动者。这些疫苗的临床前和I期试验已证明具有在可接受的副作用下促进Brachyury特异性T细胞活化的潜在能力。上皮生长因子受体（EGFRs）和血小板衍生的生长因子受体（PDGFRs）的细胞信号分子也是潜在的靶标。对于EGFR，使用已建立的脊索瘤细胞系进行体外研究以及患者来源的异种移植物均表现出与分子抑制剂的生物学功效。这些发现导致了对患有晚期疾病的患者进行EFGR抑制剂拉帕替尼的II期研究。尽管效果仅中等，但三分之一的试验患者在治疗过程中显示出部分反应，EGFR仍然是潜在的治疗靶标。同样，在脊索瘤患者队列中也发现了PDGFR表达，导致了伊马替尼的II期临床试验。免疫治疗已逐渐成为脊索瘤治疗的方法。这些药物在治疗其他恶性肿瘤方面已显示出明显的效果。程序性细胞死亡配体1（PD-L1）是免疫检查点的靶标之一，并具有FDA批准的单克隆抗体抑制剂nivolumab。

复发脊索瘤治疗

对于复发脊索瘤的治疗较为复杂，最主要的是要根据具体病情制定治疗目标，即明确治愈、维持、姑息不同的治疗目标，并根据制定的目标进行具体治疗方式的选择，并实施。特别是对于复发病灶首要评估治愈的可能性（或者说完整切除，达到R0切除的机会），而且要考虑到功能丢失和治疗受益。对于姑息性治疗，要充分考虑放疗等方法的优势，最大限度发挥不同治疗方法的最大优势，以最小的功能丢失获得最佳的治疗效果。即在手术和放疗之间找到合理的比例组合，进行治疗方案的最优设计，获得理想的治疗效果。

上图为治疗策略，即以“治愈”、“局部控制”为治疗目标不同的治疗策略

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