聊聊肠道菌群和帕金森病的那些事

肠道菌群（GM）指生活在我们肠道里的各种微生物，研究表明成人肠道含有10至100万亿个、总重超过1公斤的细菌，并表现出多样性的生物特性。由于饮食习惯、生活环境和宿主遗传差异，GM的组成即使在健康个体中也有显著差异。GM不仅在我们的消化过程和维持机体的免疫稳态中具有重要作用，还通过肠-脑轴这个双向交流系统和中枢神经系统发生密切的联系。近年来很多研究表明，GM参与了帕金森病的发生发展过程，下面我们就聊一聊肠道菌群和帕金森病之间的那些事。

帕金森病和胃肠道症状

帕金森病不仅有运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势步态异常等运动症状，还可以表现有体位性低血压、认知改变、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）和胃肠道功能障碍等非运动症状。其中胃肠道功能障碍包括便秘和胃排空延迟，可能在帕金森病运动症状的多年之前即可出现，国际运动障碍协会将便秘与诊断前驱期帕金森病的阳性似然比定为2.2，鉴于这种相关性，有人认为便秘可能与帕金森病的初始病理学有关。当然，必须指出的是，大脑和肠道之间有非常复杂的相互作用，因此在帕金森病运动特征形成之前的几年或几十年存在有多种病理机制的可能性。

肠和脑中的α-突触核蛋白

α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体是帕金森病的细胞内病理学标志。2006年，德国病理学家Braak和其同事研究发现，α-突触核蛋白包涵体不仅在大脑中，而且在肠道神经丛的神经元中也发现。基于这些发现，Braak提出帕金森病的病理进程可能是由一种未知的病原体穿过胃粘膜后在粘膜下神经细胞中触发α-突触核蛋白的病理形成，之后又通过迷走神经的轴突逆行和跨神经元传播到达中枢神经的相关核团并表现出系列症状。当然，也有一些研究和该假说相互矛盾，因此还需要进一步的研究。

迷走神经切断术能降低患帕金森病的风险吗？

根据Braak的假说，一些研究探讨了迷走神经切断术对帕金森病风险的影响。两项回顾性队列研究表明，迷走神经干切断术可降低近50%的帕金森病风险，但选择性迷走神经切断术（只有胃的迷走神经被切断，而阑尾的迷走神经保持完整）并没有观察到这种变化，这随之导致了阑尾假说的提出，该假说假设帕金森病的最初病理变化发生在阑尾，在选择性迷走神经切断术中，只有胃迷走神经被切断，而阑尾的迷走神经保持完整，这可能是选择性迷走神经切断术与迷走神经干切断术相比帕金森病风险不变的原因，但随后的一些研究结果并没有证实这个阑尾假说，Svensson和其同事进行的一项队列研究表明，阑尾切除组和对照组帕金森病风险没有显著差异，而Marras的队列研究中表明，与那些没有阑尾切除史的患者相比，有阑尾切除史的患者在5年内发生帕金森病的风险更高，因此还需要进一步特别是通过前瞻性研究得出迷走神经切断术对帕金森病风险的影响。

帕金森病患者肠道菌群的变化

研究发现帕金森病患者中有明显的肠道菌群失调，并进一步导致肠道菌群所产生的代谢产物、神经活性物质水平发生变化。帕金森病肠道菌群失调一个明显特征是条件致病菌如志贺菌、肠球菌属、变形杆菌属、链球菌属的增加，可产生内毒素、神经毒素和细胞外过氧化物对肠道细胞和中枢神经系统造成功能损伤。另一个明显特征是调节产生短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA)的菌属丰度减少，SCFA对肠道壁屏障完整性和免疫功能具有重要作用，它可以保持肠道上皮的完整性、调节肠内免疫应答反应、降低DNA氧化损伤，这被认为是肠道黏膜的生长诱导剂和炎性抑制剂，其显著减少会导致肠道屏障被破坏和通透性增加，肠道细胞与细胞毒素接触增多，通过分子模拟机制与免疫炎性机制启动α－突触核蛋白的错误折叠和聚集，可能成为诱发帕金森病病理改变的因素之一。然而也有研究认为，是肠道神经丛中的α-突触核蛋白异常聚集导致了肠道菌群成分的改变，因此α-突触核蛋白病理性聚集和肠道菌群失调之间孰为因果尚需进一步研究。

肠道菌群对帕金森病症状的影响

在一项动物实验中，将帕金森病患者的粪便样本移植到无菌小鼠肠道内，并与健康人的粪便移植进行比较，发现前者明显加重了小鼠的运动症状。在另一个动物模型中，从MPTP帕金森病模型的小鼠粪便移植到正常小鼠，导致后者的运动功能受损。有一项临床研究表明，服用益生菌的帕金森病患者，MDS统一帕金森病评分量表的分数显著降低。

肠道炎症与帕金森病的关系

研究表明，炎症性肠病患者的总体帕金森病风险显著高于对照组（相对风险，1.41）。亚分析显示，与对照组相比，克罗恩病患者帕金森病的风险增加了28%，溃疡性结肠炎患者帕金森病的风险增加了30%。LRRK2基因突变可增加对肠道感染和炎症的敏感性，同时，LRRK2已被认为是帕金森病最常见的相关基因之一。一项研究显示，帕金森病患者升结肠组织及血清中炎性细胞因子、TNF-α水平升高，在炎症性肠病患者中抗TNF治疗可使帕金森病风险降低78%。

肠道感染也可能在帕金森病病程中起作用。据报道，在帕金森病患者的病史中，消化性溃疡病的发病率非常高，在帕金森病发病前8至10年就可以有消化性溃疡，幽门螺杆菌感染与10年后的帕金森病事件相关，幽门螺杆菌感染可引发自身免疫和炎症，通过肠-脑轴影响大脑。同时有确凿证据表明，帕金森病患者的幽门螺杆菌感染与运动症状恶化有关，这可能是由幽门螺杆菌引发的肠道炎症和/或胃酸过度分泌导致左旋多巴溶解度降低，影响了左旋多巴的吸收，而根除幽门螺杆菌与可以改善帕金森患者的运动症状。

帕金森病患者的胃肠道功能异常，如便秘、吞咽困难和胃排空障碍可能导致小肠细菌过度生长（SIBO）的发病率增加。研究发现帕金森病SIBO的患病率在25.3%到67%之间。一方面，类似于幽门螺旋杆菌感染，SIBO通过对肠道通透完整性的影响，可以导致全身炎症反应和/或左旋多巴吸收受损；另一方面SIBO导致左旋多巴的细菌降解增加和与细菌代谢产物在小肠的主动转运竞争加剧，也会导致运动症状的恶化。

小结

肠道菌群失调被认为要早于帕金森病的运动症状出现，可能与帕金森病的病理生理机制有关。更好地了解肠道菌群、α-突触核蛋白、炎症、神经保护及神经毒性之间的关系，可以帮助寻找帕金森病修饰治疗的具体方法，目前SCFA、益生菌和其他肠道菌群调节物质、TNF-α拮抗剂等有可能带来这方面的突破。

参考文献：

Elfil M, Kamel S, Kandil M, Koo BB, Schaefer SM. Implications of the Gut Microbiome in Parkinson's Disease. Mov Disord. 2020. 35(6): 921-933.