胃肠道间质瘤诊治的最新进展

摘要

GIST是界限分明的间质肿瘤（中位大小为2.7 cm至8.9 cm），起源于胃肠道的固有肌层，主要见于胃和小肠，但可以在胃肠道的任何部位发现。在过去的几十年中，GIST的发生率有所增加，这可能是由于影像学研究，内镜检查和超声内镜检查程的广发运用提高了检出率。酪氨酸激酶激活和C-KIT基因突变是大多数GIST中发现的致病机制。PDGFRA基因的突变也可导致GIST的形成。PDGFRA的重要性突变（由于外显子18中的Asp842Val取代）导致其对伊马替尼治疗有抗药性。当将其称为野生型GIST时，在15％的GIST中无法检测到KIT和PDGFRA突变。免疫组织化学对于区分GIST与其他间充质肿瘤（如平滑肌瘤）很重要。GIST对KIT，CD34，CD117和DOG1染色呈阳性。GIST的组织学特征包括梭形细胞型、上皮型或混合型。GIST体积较小时可无症状，但是当它们增大时会产生各种表现，包括胃肠道出血、腹痛、小肠梗阻、吞咽困难等，具体取决于其位置。CT、MRI、PET / CT、内窥镜检查和EUS用于诊断和转移评估以及对治疗的反应。通过EUS FNA / TCB进行组织采集或在转移性GIST的情况下进行手术后或经皮活检。对于任何可能切除的大于2 cm大小的GIST，或者GIST局部且有症状，或者GIST对EUS有可疑的恶性特征，手术是首选的治疗方法。手术类型取决于GIST的位置。现在，人们越来越关注小于4 cm的胃GIST的内镜切除，并且有各种内镜切除方法可供使用。

TKI在GIST的治疗中具有多种作用：（1）作为术前6至12个月的新辅助疗法，用于大GIST的肿瘤细胞减瘤增加手术可切除性；（2）作为术后至少三年防止GIST复发的辅助疗法；（3）作为一种新辅助疗法（考虑使用），用于食管，十二指肠和直肠GIST的食管切除术，胰十二指肠切除术和腹部手术切除术等保留器官和功能的手术。

前言

胃肠道间质瘤（GIST）是罕见的胃肠道（GI）肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1-3％。但是它们是胃肠道中最常见的（80％）间质肿瘤。它们来自称为Cajal间质细胞（ICC）的纺锤状间充质细胞或这些细胞的干细胞前体。ICC是存在于固有肌层和周围神经丛中的GI起搏器细胞（特殊的神经细胞）。大多数（50％-70％）的GIST位于胃（胃体中占70％，胃窦中占15％，card门中占15％）或小肠（空肠或回肠中占30％，十二指肠中占5％），但它们可以出现在胃肠道的任何部位（结肠，直肠，阑尾共同– 5％，食道2％-3％），很少出现在胃肠道外部位（肠系膜，网膜，腹膜后和胰腺） ICC的干细胞前体。在过去的几十年中，GIST的发生率一直在增加。它们通常发生在中老年人群（中位年龄为60-65岁），男性占主导地位（3：1）。患者可能长时间无症状，直到发生并发症或转移。大多数时候，在影像学研究，内窥镜评估，外科手术或尸检期间会偶然诊断出GIST。根据有丝分裂指数、肿瘤大小和肿瘤位置，它们被分为低风险和高风险GIST，而不是被分类为良性或恶性。他们可能有缓慢增长的懒惰过程或快速增长，转移和威胁生命的过程。如果可以及早诊断和治疗，则预后极佳。过去，GIST被认为源自平滑肌，因为它们在光学显微镜下具有平滑肌特征。在1980年代，由于在免疫组织化学上没有平滑肌的免疫表型特征，它们被称为基质肿瘤。本文将对GIST的流行病学，病理生理学，组织学，临床方面，诊断，更新的治疗策略和预后进行综述。

流行病学

在美国，每年大约诊断出5000–6000例新的GIST病例。根据监测，流行病学和最终结果数据库，GIST的发生率从2001年的0.55 / 100000人口增加到2011年的0.78 / 100000人口。2006年发表的另一项研究表明，自1992年以来的10年中，美国GIST的发生率增加了25倍。在欧洲，GIST的发生变化，从6.5到14.5百万每年。目前尚不清楚GIST的确切发病率。一项德国对连续尸体解剖的研究发现，年龄在50岁以上的人中22.5％的人存在不到1厘米GISTs 。GIST的真正发病率尚不清楚，因为尚未对许多肿瘤的KIT或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因突变进行测试。

胃肠道间质瘤有哪些临床表现？

如今通过胃肠镜以及各种影像学方法（例如CT，磁共振成像（MRI）和超声内镜（EUS））越来越多地检测到胃肠道间质瘤GIST。小型GIST不会产生任何症状或体征。但是，当它们变大时，患者通常会由于粘膜溃疡、腹部疼痛或由于肿块缺血而出现胃肠道出血或梗阻症状。在大约50％的病例中，在GIST的表面可见粘膜溃疡。当然，症状和体征取决于肿瘤的位置。胃GISTs可能伴有呕血、黑便、消化不良、恶心、呕吐或早饱。十二指肠GISTs是定义明确的圆形或椭圆形上皮下肿物，通常位于十二指肠的第二部分到第四部分。它们不会引起十二指肠阻塞或淋巴结肿大，但可能导致出血、壶腹部梗阻和黄疸。它们也可能经常转移到肝脏和腹膜。约有10％的胃GIST和15％的十二指肠GIST可能出现上消化道出血。

小肠（空肠40％，回肠60％）的GIST可能出现小肠出血、疲乏（由于贫血）、腹痛和肠梗阻，与十二指肠GIST相比，更容易引起急腹症；食道GIST可能出现吞咽困难。肠系膜或网膜GIST可能以腹部包块形式存在。8％的GIST可能由于肠壁破裂和腹膜炎而出现急腹症。偶尔肿瘤进入腹腔破裂也可能引起腹腔出血和肿瘤细胞腹膜播种。GIST通常转移到肝脏和腹腔，但很少转移到肺和骨骼。肛肠GIST平均大小为6.9 cm，它们占所有GISTS的5％。大部分肛门直肠GIST无症状，在内镜或影像学检查时被发现，有症状的患者可能出现肛周疼痛（34％）或直肠出血（25％）。

如何诊断胃肠道间质瘤？

根据患者的临床表现进行影像学检查或内窥镜评估。由于大多数GIST发生在胃或小肠中，增强CT可能显示出胃或小肠壁的壁内内生或外生性（因为GIST通常涉及纵向外肌层）以及血管增多。小（<5厘米）gist是均质、壁光滑且边缘明显的肿块，而大（>5厘米）GIST是异质性的（由于出血，坏死或囊性变性）、边缘清楚或不明确、钙化很少。CT是诊断原发性和转移性GIST的最常用方式。在CT上，GIST主要是等密度的至最低密度的肌层强化。有效的治疗后GIST的可缩小、结节消失及变得更加均质化。另一方面，治疗后GIST中结节的出现表明该疾病的复发。CT的主要缺点是无法区分炎症性粘连和邻近器官受累。如果是胃部GIST，则很难确定肿瘤是否来自胃，胰腺，肝脏或结肠。在评估GIST时，MRI辅助CT检查。在MRI上，由于出血、坏死和囊性变化，小GIST通常呈圆形且均一，具有较强的动脉期增强作用，而大GIST通常呈叶状且具有轻度异质性并逐渐增强。MRI对于评估肛门直肠GIST和转移性肝GIST更有用。在MRI上，GIST在T1加权图像上对肌层的影响最小，而在T2加权图像上则为高强度。超过90％的GIST在FDG-正电子发射断层显像（FDG-PET）上的平均基线标准摄取值为5.8 。开始治疗前应进行基线FDG-PET。这不仅是GIST分期的理想测试，而且还用于评估治疗反应，评估对治疗的主要和次要耐药性以及解决临床状况与CT结果之间的不一致时的理想手段。可以通过在治疗开始后不久看到FDG-PET缺乏代谢反应来确定对TKI治疗的主要耐药性。在一段时间的治疗反应后，对TKI的继发性耐药将在GIST的静止区域显示代谢活性（热点）的重新出现。混合PET / CT扫描可以作为评估TKI治疗患者的最佳手段。内镜下，GISTs表现为球形或半球形的上皮下息肉样病变，可通过EUS进一步评估。最常用的GIST从固有肌层起源于胃肠壁第四层的低回声，但个别可以位于第2层，即粘膜肌层[=超声内镜检查显示为不均匀，低回声病变。其鉴别诊断包括平滑肌瘤，淋巴瘤和神经鞘瘤。对于超过1 cm的病变，应采用EUS引导的细针穿刺（FNA）进行诊断，对于2-5 cm的病变，应采用内镜超声引导下Trucut穿刺活检(EUS-TCB),进行组织诊断，尤其是在怀疑有非GIST组织学如平滑肌瘤的时，但经过EUS-FNA / TCB明确是非常大的GIST，需要用TKI进行新辅助治疗。如果它是非常大的，有症状的GIST，在EUS上具有恶性特征，并且无论FNA / TCB结果如何，都必须通过手术切除组织，这可能是不必要的。EUS的高危恶性特征包括GIST较大（≥2 cm）、边界不规则、存在异质回声、无回声（囊性）间隙、溃疡、回声灶、边缘光晕和随访时尺寸增大。需要注意到时内镜下GIST局灶性粘膜溃疡很常见，与恶性肿瘤无关。内镜、超声或影像学特征提示GIST，但不能确诊；仅用苏木精和曙红染色的组织病理学不足以建立GIST的诊断。当组织学和IHS与KIT，CD34或DOG1一致时，就可以确定GIST的明确诊断。

GIST的风险分层

GIST的侵袭性取决于GIST的大小和有丝分裂指数，以及受累的解剖部位和患者的年龄。根据美国国立卫生研究院（NIH）GIST共识标准，GIST分为极低风险，低风险，中风险和高风险组，如表所示表格1。

表格1

美国国立卫生研究院胃肠道间质瘤共识标准

根据NIH分类，有44％的GIST属于高风险类别，有24％属于中等风险，有32％属于低风险/非常低风险类别。有丝分裂指数的重要性还取决于GIST的位置。与相同大小、有丝分裂指数和肿瘤破裂的胃GIST相比，小肠、食道和直肠GIST更具有侵袭性，并且与更差的预后和更高的复发率相关。尺寸≥10 cm，每50 HPF的有丝分裂率≥5以及GIST的位置（非胃）和肿瘤破裂可独立预测完全手术切除后GIST的复发。约恩苏（Joensuu）提出了NIH风险评估的修改版本，目前约恩苏（Joensuu）分类已被广泛使用。该版本包括肿瘤大小，有丝分裂指数，原发肿瘤部位和肿瘤破裂。属于高危类别的患者复发疾病的风险为15％-20％。除上述因素外，在遗传水平上的某些突变可能与不良结果有关。这些包括KIT外显子9突变和影响c-KIT基因密码子557-558的缺失（外显子11缺失）。KIT外显子9突变几乎完全在小肠中发现。如前所述，由于外显子18中Asp842Val的取代而导致PDGFRA突变导致对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的耐药。PDGFRA突变通常出现在胃GIST中。

对GISTs风险进行分层的一种简化方法是对低风险和高风险人群使用“五分法则”。高风险和中风险的胃GIST的尺寸均大于5厘米，每50 HPF有5个有丝分裂，而非胃GIST的尺寸大于5 cm或每50 HPF有5个有丝分裂，则属于高风险类别。每HPF<10 cm和<5有丝分裂的胃gist可以转移约2-3％的病例，而每50 hpf="">10 cm和> 5有丝分裂的胃GIST可以转移约86％的病例。胃GISTs> 10 cm且每HPF<5有丝分裂的11％和15％胃gists>5 cm且每50 HPF> 5有丝分裂的胃GIST可以转移。小肠GIST> 10 cm有丝分裂≤50每50 HPF或≤5 cm有丝分裂> 5每50 HPF有转移潜力> 50％，而小肠GIST> 5到10 cm有小肠GISTs> 5至10 cm有丝分裂<5每50 HPF有转移潜力24％。

手术治疗GIST

如前所述，外科手术是局部症状性GIST，≥2 cm GIST和具有EUS下怀疑恶性特征的GIST的选择治疗。根据国家综合癌症网络（NCCN）的报道，无症状的GISTs<2 cm且具有良性EUS特征的无症状患者可以保守地接受每年一次的EUS和/或胃十二指肠镜检查。但是，如果在随访期间GIST增大，则应考虑手术。GIST的R0切除（阴性切缘）是手术的主要目的。由于GIST几乎从未转移到淋巴结，因此除非有影像学或超声内镜检查怀疑，否则无需常规的局部淋巴结清扫术。手术方法取决于GIST的位置，其附着或侵入邻近结构以及患者的总体医疗状况。如果GIST尺寸小于5厘米，则应进行腹腔镜手术（楔形切除）。由于GIST通常被假胶囊包围，因此尝试在胃食管交界处的胃小后壁GIST或小食道GIST摘除核糖核酸以保持器官的功能。食管切除术适用于大型食道GIST。根据胃GIST的大小、数量和位置，手术选择包括楔形胃部分切除术、Biliroth I部分胃切除术或胃十二指肠吻合术、Biliroth II部分胃切除术或胃空肠造口术以及采用Roux-en-Y重建的全胃切除术。如果十二指肠GIST很小，并且距Vater壶腹足够远，则可以进行端到端吻合的十二指肠段切除术。但是，如果GIST靠近Vater壶腹或附着于邻近器官，则需要行全十二指肠切除术或Whipple切除术。如果是空肠、回肠或结肠GISTs，进行分段切除，端端吻合。直肠GIST的手术取决于位置：如果GIST位于直肠上段或离肛门括约肌不太近，则可以在有或没有临时结肠造口术的情况下进行直肠切除术，将结肠结肠末端与剩余直肠吻合。如果GIST靠近肛门括约肌，则进行直肠腹部手术切除（直肠和肛门切除并永久性乙状结肠造口术）。阑尾GIST非常罕见，可通过简单的腹腔镜阑尾切除术进行治疗。

总共80％的GIST是单发的，手术被视为一线治疗。但是，如果GIST较大且可能难以手术切除，则可以在手术前给予TKI治疗（新辅助治疗）来缩小GIST。有时，在可能切除的转移性GIST的情况下，也考虑进行减瘤手术。如果胃或十二指肠GIST出血，则需要紧急手术。

内镜切除GIST

内镜治疗主要用于无复发或转移的患者的上消化道GIST治疗。可用的内窥镜切除方法包括内镜摘除术，内镜结扎术（EBL），内镜黏膜下剥离术（ESD），内镜黏膜下切除术（ESE），黏膜下隧道内镜切除术（STER），内镜全层切除术（EFTR）以及内镜联合腹腔镜手术内镜手术（LECS）。根据超声胃镜检查，胃GIST可以根据其在胃壁都位置分为4种类型。I型GIST像息肉一样伸入内腔，并通过与固有肌相连处较狭小。II型GIST以钝角伸入腔侧，与固有肌相连处较宽大。III型GIST位于胃壁中间。IV型朝浆膜向外突出。在这四种类型中，由于I型与PM层的连接较窄，因此I型是最适合内镜摘除术的，II型病变似也可通过内镜摘除术去除。但是，对于III型和IV型GIST，应考虑使用EFTR，LECS，LAEFR或NEWS。尽管中度或高风险的GIST可能需要辅助性TKI治疗和/或其他手术以减少转移和复发的机会，较小的（≤4 cm）胃GIST可通过内镜方法安全切除。

药物治疗GIST

药物治疗包括TKI，彻底改变了转移性和不可切除GIST的治疗。对于转移性和不可切除的GIST患者，应给予TKI作为最终治疗。应当对转移灶进行活检以确诊，并对突变分析进行评估。手术后进行辅助治疗，并持续3年，以降低具有高复发风险（> 50％）的GIST复发的机会。可以根据肿瘤大小（厘米），位置（胃、小肠、结肠/直肠或其他）和有丝分裂指数（每50个高倍视野中<5或≥5个有丝分裂）来预测完全切除局部GIST后的无复发生存期（RFS），并可用于选择辅助治疗的患者。对于GIST较大的患者，术前应给予新辅助治疗6到12个月（尽管尚不清楚最佳疗程），以减少肿瘤的大小以实现可切除性。对于保留器官和功能的手术，也应考虑采用新辅助疗法，如食管GIST的食管切除术，十二指肠GIST的胰十二指肠切除术和直肠GIST的腹膜切除术。开始新辅助治疗后一个月应进行PET / CT，以评估对治疗的反应。如果手术期间发生肿瘤破裂，也建议使用TKI，并且应持续至少3年直至终身。一些作者还建议当GIST出现急性上消化道出血时出现新辅助治疗。对于接受新辅助治疗的患者，没有术后治疗指南。患有高危GIST的患者，TKI应持续数年。伊马替尼是一线治疗药物，二线治疗药物有舒尼替尼和雷戈非尼，三线TKI用作辅助和新辅助治疗。TKI的有效性取决于KIT和PDGFRA突变。90％的含有KIT外显子11突变的GIST和50％的含有KIT外显子9突变的GIST对伊马替尼有反应，可能需要提高TKI的剂量以改善反应。包含KIT的GIST外显子13和14突变对舒尼替尼敏感。瑞戈非尼改善了对伊马替尼或舒尼替尼无反应的局部晚期和不可切除的GIST的无进展生存期。最近，已经为PDGFRA外显子18突变的不可切除/转移性GISTs添加了新的TKI，称为Avapritinib，包括PDGFRAD842V 。在依马替尼或其他TKI治疗后仍持续增长的GISTS患者中也应使用阿普替尼。因此对KIT和PDGFRA进行测试建议进行基因突变，特别是在将要进行药物治疗时。在开始治疗之前，应让具有GIST经验和专业知识的多学科团队参与进来。根据NCCN指南，应对可切除GIST的病理学进行风险评估。

有复发风险（根据大小，有丝分裂率和位置而定的中度或高危）的患者应接受TKI治疗。术前TKI治疗应考虑发病率高的可切除GIST，以减少手术发病率。应进行影像检查以评估治疗反应。如果患者对TKI治疗有反应，应继续进行TKI并进行手术。如果GIST在TKI治疗上进展，则应在可行的情况下进行手术，但在手术不可行的情况下：（1）对于有限的进展–（a）继续进行TKI（伊马替尼或阿伐普利尼），并考虑其他选择，如可行或射频切除。骨转移的消融（RFA），栓塞，化学栓塞和姑息放疗;（b）增加伊马替尼的耐受剂量或改用舒尼替尼。应进行影像检查以评估治疗反应和患者依从性；（2）对于广泛的进展-（a）增加伊马替尼的耐受剂量或将伊马替尼改为舒尼替尼；（b）如果GIST在舒尼替尼方面进展，则改为雷戈非尼；（c）如果GIST在regorafinib上进展，则改为avapritinib。

无法避免转移或复发的GIST病灶治疗

患者应一开始接受伊马替尼或阿伐普利尼治疗。应该进行影像学随访以评估治疗反应。王等进行了单中心分析，其中对进展期和转移/复发性GIST的患者术前给予甲磺酸伊马替尼的中位时间为8.2个月，在近30％的病例中观察到肿瘤缩小。如果反应良好并且疾病保持稳定，则继续伊马替尼或阿伐普利尼，并应进行手术咨询以考虑切除。如果无法切除，则继续伊马替尼或阿伐普利尼。如果疾病进展，则应考虑剂量增加和TKI改变。如果尽管给予伊马替尼、舒尼替尼、雷戈拉非尼和阿伐普利尼后GIST仍在继续发展，其他选择还包括使患者参加临床试验，使用针对GIST的全身疗法和药物（索拉非尼，尼洛替尼，帕唑帕尼）

GIST随访和生存

目前尚无对接受GIST切除术的患者进行随访以评估其复发或转移的指南。当前的做法是基于临床医生的意见，同时考虑到肿瘤部位、大小和有丝分裂指数。成像方式和随访间隔因机构而异。尽管复发风险不为零，但极低风险类别的患者可能不需要常规随访。低风险类别的患者可以每6个月进行一次CT扫描，持续5年。中级至高风险类别的患者应每3到4个月进行一次更紧密的随访，每3个月进行一次CT扫描，然后每5个月每6个月一次，然后每年。当PET / CT用于新辅助、辅助或确定性治疗时，在检测TKI治疗后的反应，耐药性和复发方面比CT更为敏感。

GIST患者的生存取决于多个因素，包括GIST的风险类别或阶段、接受的治疗类型以及治疗后GIST的复发。如果将GIST较局限，则5年生存率为94％。如果GIST在局部转移，它将变为82％。如果在诊断时GIST有远处转移，则5年生存率将达到52％。

结论

GIST是重要的胃肠道肿瘤。尽管它们很小时可能没有症状，但是当它们很大或迅速增长时，它们可以有多种临床表现。通过影像学、内镜检查和超声检查或有时在术后进行诊断。它们具有独特的遗传突变，免疫组织化学特征和风险分层标准。手术或内镜切除和TKI是主要的治疗方式。难治性病例正在进行临床试验。随着我们发现越来越多的针对GIST的药物，未来的治疗选择将发生变化。