骨肿瘤概论

骨肿瘤概论
成熟骨骼由骨、软骨、骨髓、神经、血管、纤维等多种组织构成，其中任何一种组织均可发生肿瘤。尽管原发性骨肿瘤总的发生率很低（男性约为1.1/10万，女性约为1.0/10万，约占全身肿瘤的2%~3%）。
骨肿瘤有良性、恶性和瘤样病变之分，良性骨肿瘤，如骨软骨瘤、软骨瘤，可以根治，预后良好。恶性骨肿瘤可以是原发的，如骨肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等，也可以是继发的，是体内其它组织或器官的恶性肿瘤（如肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌等）经血液循环转移至骨骼或直接侵犯骨骼所致，在女性骨转移中，70%来自乳腺癌，其余30%为肾癌、甲状腺癌及其它肿瘤，男性骨转移中，肺癌及前列腺癌占80%。恶性骨肿瘤往往发展迅速，诊治困难，一直是骨科学和肿瘤学中的一个难区，至今尚无满意的治疗方法，预后不佳。骨肿瘤样病变顾名思义，不是真正意义上的肿瘤，病变组织不具有肿瘤细胞形态的特点，但其行为都具有肿瘤的破坏性，大多数瘤样病变比较局限，可以根治，少数瘤样病变，范围广泛，涉及多处骨骼，治疗比较困难。由于骨组织来源于中胚层组织，发生在骨组织的恶性肿瘤医学上都称之为肉瘤（癌在医学上专指由上皮组织来源的恶性肿瘤，如肺癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌等，而发生于血液组织的的恶性肿瘤则使用白血病及淋巴瘤等名称）。
骨肿瘤的发病与病人的年龄有关，如骨肉瘤多发于儿童及青少年，而骨巨细胞瘤主要发生于成人，骨髓瘤和脊索瘤只见于成人，软骨肉瘤很少在儿童中发生，转移性骨肿瘤多发生在40岁以后。患病部位对肿瘤的发生有着重要意义，许多肿瘤多见于长骨生长最活跃的部位即干骺端，如股骨下端/胫骨上端/肱骨上段，内生软骨瘤多位于手足的短管状骨，骨的血管瘤则多位于脊椎骨的椎体，而脊索瘤仅在骶骨或脊椎、颅底骨上发生，骨肉瘤好发于股骨下端、胫骨上端、肱骨上端，Ewing肉瘤好发于骨干，继发性骨肿瘤多见于骨盆、脊柱和股骨等。
一、骨肿瘤的病因
骨肿瘤与其他肿瘤相同，其发病因素很复杂，一般来说是内因条件先存在，外因通过内
因而发生。内因有素质学说、基因学说、内分泌学说等；外因有化学元素物质和内外照射慢性 刺激学说，病毒感染学说等。多发性骨软骨瘤和纤维样增殖症均与家族有关肿瘤是一种细胞的异常增生所致。肿瘤细胞来自正常细胞，但不同于正常细胞，两者在结构、功能和代谢方面均有明显的区别。近年来随着肿瘤基础研究的不断深入，给肿瘤的概念增加了不少新的内容。目前研究结果表明，肿瘤是细胞多基因突变累积的结果，这些基因突变集中于三类基因：癌基因、肿瘤抑制基因及DNA修复基因。癌的发生是一个多因素、多阶段、复杂渐进的过程，不仅有外在因素，还有遗传因素、免疫状态等自身因素。
1、遗传 肿瘤细胞的基因组中含有决定肿瘤表型的遗传信息，随着肿瘤细胞的
分裂，子细胞保持着异常细胞表型的特征。正常分化表型的细胞向肿瘤细胞表型转化的过程中，有多步分子改变，这些分子改变影响多种正常细胞的蛋白质功能。恶性肿瘤的发展过程可被看成是细胞基因组内编码的一系列分子的改变。一些分子改变可垂直遗传，使易感后代发生肿瘤。另外，一些基因突变并不马上造成不利影响，可以在子细胞中进行复制，这些突变可能在生命的晚期才造成肿瘤。
造成肿瘤的基因突变有两种：一种是能激活正常细胞的调节基因产生一个新的或产生
异常表达的基因产物而导致肿瘤的发生；另一种突变是能改变抑制异常细胞生长的基因，他的突变表现为功能的丧失，引起细胞的时空或肿瘤抑制基因的失活，最后导致癌变。
细胞遗传学研究表明在一些骨肿瘤中有常染色体异常，能帮助和证实诊断。如尤文肉瘤中发现一个特征性基因易位，11号及22号染色体易位，并产生一个融合基因，与之相关的mRNA可用于肿瘤的诊断和治疗。
2、病毒感染 病毒感染与恶性肿瘤的病因学关系目前仍未完全明了，但是实验
研究表明，病毒感染确实与人类某些恶性肿瘤有关。1964年Epstein和Barr在Butkitt淋巴瘤培养液中发现一种病毒，命名为EB病毒，后来证实EB病毒与鼻咽癌密切相关。与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和RNA病毒两大类，如乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒分别与人宫颈癌、肝癌、鼻咽癌有关。到目前为止，尚未明确骨肿瘤的发生于病毒感染相关联。
3、化学致癌物质 化学致癌物是能引起人或动物肿瘤形成的化学物质。根据作用方式不
同，化学致癌物可分为三类：（1）直接致癌物是指化学物质进入机体后能与体内细胞作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质，如各种致癌性烷化剂、亚硝胺类致癌物等；（2）间接致癌物是指化学物质进入机体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变化为化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物，如多环芳烃、芳香胺类及黄曲霉素等；（3）促癌物是指单纯作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物引发肿瘤形成的化学物质，常见的有糖精及苯巴比妥等。到目前为止，尚无研究证实骨肿瘤的发生与致癌物有直接关系。
4、物理致癌 电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电
磁波的辐射以及电子、质子、中子等的辐射。长期接触镭、铀、氡、钴和锶等放射性核素可引起恶性肿瘤。原子弹爆炸后的幸存人员，白血病、骨肉瘤的发病率增高。
二、骨肿瘤的分类
骨肿瘤的分类是根据细胞来源，特别是根据肿瘤细胞所显示的分化类型及所产生的细胞间质类型进行的。目前，国内外均采用世界卫生组织（WHO）公布的骨肿瘤分类法（表1）
三、骨肿瘤的诊断
明确诊断是合理治疗的前提，对原发性骨肿瘤的诊断一般按如下程序进行：首先要判断
病变是否为肿瘤，在判断其良恶性，最后确定其具体的病理类型。虽然少数原发性骨肿瘤的影像学表现很典型，可以直接做出诊断（如骨软骨瘤、非骨化性纤维瘤等），但对于大多数原发性骨肿瘤，诊断必需坚持临床、影像和病理三结合的原则，违背此原则，单纯依靠其中任何一项都可能导致严重的误诊。例如：只根据影像学表现进行诊断，可将骨髓炎误诊为Ewing肉瘤，动脉瘤样骨囊肿误诊为恶性骨肿瘤；只根据活检进行诊断，可将疲劳骨折误诊为骨肉瘤，将毛细血管扩张性骨肉瘤误诊为动脉瘤样骨囊肿。因此，对原发性骨肿瘤需要多学科合作，在综合分析临床、影像和病理三方面的基础上才能做出准确的诊断。

WHO骨肿瘤分类法

（一）临床表现
骨肿瘤的主要症状和体征有：
1、疼痛与压痛 疼痛是生长迅速的肿瘤最显著的症状。良性肿瘤多无疼痛，但有些良
性骨肿瘤，如骨样骨瘤可因反应骨的生长而产生剧烈疼痛；恶性骨肿瘤几乎均有局部疼痛，开始为间歇性、轻微疼痛，以后发展为持续性剧烈疼痛、夜间痛，并可有压痛。良性骨肿瘤恶变或肿瘤破坏骨质造成病理性骨折时，疼痛可突然加重。
2、局部肿胀和肿块 良性肿瘤表现为质硬的的包块，生长缓慢，无明显压痛，通常被
偶然发现，如儿童肢体上发生的骨软骨瘤常常在洗澡时被父母发现。局部肿胀和肿块发展迅速多见于恶性肿瘤。局部皮肤上的出现增粗的血管反映肿瘤的血流丰富，多属恶性。
临床上经常遇到青少年发生的股骨下端和胫骨上端的骨肉瘤，发病前常有外伤的病史，如扭伤、碰伤等，一段时间之后孩子诉说膝部疼痛、肿胀、局部压痛，家长为未引起重视，1-2个月后局部症状非常明显时，家长才带孩子到医院看病，拍片X光片检查提示骨肉瘤，肿瘤已穿破骨头，进入软组织，形成软组织肿块，有时肿瘤出现肺转移，给治疗带来很大困难，预后不好。因此，遇到这种情况，孩子父母一定要警惕，必须带孩子到医院看病，做相关检查，以免耽误诊断和治疗。
3、功能障碍和神经压迫症状 临近关节的肿瘤，由于疼痛和肿胀可使关节活动受限，
脊椎上发生的肿瘤可压迫脊髓，出现肢体的麻木、疼痛、无力，甚至肢体瘫痪。
4、病理性骨折 轻微外伤引起病理性骨折是一些骨肿瘤的首发症状，也是恶性骨肿瘤
和骨转移癌的常见并发症。创伤引起肿瘤的早期发现，但不会导致肿瘤。
晚期恶性骨肿瘤可出现贫血、消瘦、食欲不振、体重下降、低热等全身症状。
早期发现骨肿瘤对于医生的诊断和治疗以及病人的预后影响非常大，所以熟悉骨肿瘤的常见症状对于早期发现，及时就诊是非常重要的。骨或关节的疼痛（包括脊椎的疼痛），骨性肿块，以及肢体功能障碍被认为是骨肿瘤尤其是恶性骨肿瘤的三大主要征兆。另外值得注意的还有皮肤和局部血管的征象，恶性肿瘤往往有丰富的血管，皮肤色泽可有明显变化，皮肤可发热，浅静脉怒张。
良性骨肿瘤，一般发展较缓慢，没有明显的早期症状，疼痛和肿胀不甚明显，只有在近关节处生长到一定程度时，方可引起轻度肢体或动受限或畸形，所以无症状的良性骨肿瘤可以不作处理。
恶性肿瘤以上三大表现通常会更突出一些。骨关节处的恶性肿瘤，早期症状也可能很轻微，不为人们所重视。为了做到早期发现恶性骨肿瘤应特别注意以下情况并做进一步检查：
（1）青少年突然出现不明原因的膝关节周围疼痛且有进行性加重时。
（2）青少年出现发热、肢痛、肿胀、白细胞增多等急性骨髓炎时，要警惕尤文氏肉瘤和骨肉瘤的可能。
（3）多发性内生软骨瘤，多发性骨软骨瘤和长管状的单发性骨软骨瘤都容易恶变为软骨肉瘤，有上述病变时，要定期复查以防恶变。
（4）老年人出现不明原因的肢痛、腰背痛，且有进行性加重的趋向时，要警惕有转移性骨肿瘤的可能。
（5）凡四肢软组织中出现肿胀、局部肿块、疼痛，并在腱膜、筋膜及关节邻近处有压痛时，首先应考虑滑膜肉瘤的可能，不要轻易误以为是关节炎、囊肿、纤维瘤等良性病变。此外，脊柱的肿瘤还可能导致麻木等神经症状甚至瘫痪。
在早期发现以上症状，特别是在15—24岁的男性、5—14岁的女性或老年人有以上的症状时，要警惕骨肿瘤的发生并及时到骨肿瘤治疗经验丰富的大医院就诊，进行系统的检查，以免延误病情。
（二）影像学检查
骨肿瘤的影像学检查包括普通X线平片、计算机断层摄影（CT）、磁共振（MRI）、放射性核素骨显像（ECT）、PET-CT、数字减影血管造影成像（DSA）。
1、普通X线平片检查 X线片检查是诊断骨肿瘤最基本的和首要的影像学检查，不仅可
发现骨肿瘤，对于判断骨肿瘤的良恶性和病理类型也有重要作用，而且还有助于医生决定是否采用何种进一步的影像学检查。X线片可显示骨肿瘤的在骨上的发生部位、病变大小、边界、骨质破坏的类型、肿瘤基质是否均匀、骨皮质的完整性、骨膜反应及其类型以及软组织肿块等。通过这些内容的分析，医生可对肿瘤作出初步的诊断。
2、CT检查 CT平扫和增强可准确显示骨肿瘤骨质破坏的范围和程度、软组织肿块的大
小等。对骨盆、脊椎骨等不规则骨的部位，可弥补X线片上的重叠、显像不佳的不足而早期发现病变。胸部CT可较X线片更早、更准确地发现肺部转移病变。
3、MRI MRI具有组织分辨率高、多平面城乡等特点，可准确地显示骨肿瘤在骨内和软
组织内的范围、肿瘤是实质性还是囊性，并可早期发现邻近部位的跳跃病变。目前MRI已成为恶性骨肿瘤手术，尤其是保肢手术不可缺少的术前检查。对于发现脊椎骨、骨盆等部位的早期病变，MRI比X线片和CT更具有优势。
4、放射性核素骨显像（又称骨扫描） 用于检查全身骨骼有无肿瘤病变，可以早期发
现骨转移灶。骨扫描的假阳性率较高。
5、PET-CT PET-CT是一项对恶性肿瘤的功能性检查，用于全身检查，其检查范围包括骨、
软组织和内脏，有助于发现肿瘤、判断术后有无复发和转移、鉴别骨与软组织肿瘤等，其假阳性率比骨扫描低。
（三）实验室检查
血液的化验检查对某些原发性骨肿瘤的诊断有意义，如血清碱性磷酸酶在骨肉瘤患者中可有明显升高；血清蛋白电泳和尿本-周蛋白的检测用于多发性骨髓瘤的诊断。
（四）病理学检查
病理学检查是用以检查机体器官、组织或细胞中的病理改变的病理形态学方法。病理形态学的检查方法，首先观察大体标本的病理改变，然后切取一定大小的病变组织，用病理组织学方法制成病理切片，用显微镜进一步检查病变，诊断疾病。所有怀疑为恶性肿瘤以及很多怀疑为良性的原发性骨肿瘤均需进行术前活检，以获得病理学诊断，为骨肿瘤治疗方案的确定和肿瘤的预后提供最重要的依据。恶性骨肿瘤无法行保肢治疗，须要行截肢手术，必须有病理组织学检查结果的证据。
活检分为闭合活检和切开活检两大类。闭合活检包括细针穿刺活检细胞学检查和套管针
吸活检组织学检查两种，必要时在B超、X线透视或CT引导下进行，细针穿刺活检细胞学检查多用于肝癌、肾癌、肺癌等病人的检查，诊断准确率在80%以上，对于骨和软组织肿瘤，由于肿瘤组织来源复杂、肿瘤种类繁多，这种穿刺获得的肿瘤组织有限，诊断准确率有限，因此，目前在骨科领域这种检查方法不常用；套管针吸活检组织学检查使用一较粗的套管针插入肿瘤内部，获取一定量的肿瘤组织进行病理检查，诊断准确率在95%～98%左右，这种方法目前被广泛用于各种恶性骨肿瘤和软组织肿瘤的活检，同样，由于获取的肿瘤组织有限，有些肿瘤还不能作出诊断。切开活检包括切取式和切除式两种。在原发性骨肿瘤中多采用套管针穿刺活检或切取式活检，以便获得足够多的有代表性的肿瘤组织标本。在某些情况下，可以不经术前活检，而在肿瘤切除术中先切取肿瘤组织行冰冻切片，获得病理结果后，一次性完成肿瘤切除术。但是术中冰冻切片病理学检查的诊断准确率不高，并难以进行详细的病理分类，故此法仅用于经临床和影像学检查已可较准确地判断其病理类型的肿瘤，并且组织中不能有过多的钙化和骨化，对可疑恶性者不宜采用。
免疫组织化学检查（简称免疫组化）通过免疫酶标技术，显示细胞的一些特异性标志，从而有助于判断肿瘤的来源，对于骨肿瘤的诊断有着重要的作用。
在行肿瘤切除术后，对完整的肿瘤应重新进行病理检查，以进一步验证术前诊断的的正确性，并进行详细的病理分类。对于骨肉瘤、Ewing肉瘤等高度恶性肿瘤，通过活检确定诊断后，首先要进行术前的几个周期的新辅助化疗，然后进行肿瘤切除术，目前国内外大的骨肿瘤治疗中心，要对手术切除的肿瘤进行肿瘤坏死率的检查，以帮助确定辅助化疗的效果和预后。
四、骨肿瘤的治疗
骨肿瘤的治疗是以骨肿瘤的外科分期为指导，手术治疗按照外科分期来选择手术方案，
包括手术界限和方法。
1.随诊观察
一些良性骨肿瘤及瘤样病变，如病变范围较小，无明显疼痛，无神经及血管压迫表现，
可以随诊观察，如骨软骨瘤、骨血管瘤、单纯性骨囊肿、非骨化性纤维瘤等，严格定期复查。如出现症状，如疼痛、功能障碍、压迫血管或神经、病理骨折等或有恶变倾向时，应及时采取手术治疗。这些肿瘤和瘤样病变往往偶然被发现，尤其是在儿童，在我国大多数儿童都是独生子女，一旦发现骨骼病变，父母非常紧张，到处就诊，花费很多精力，因此，在发现上述的骨骼病变后，父母不必紧张，带孩子到有骨肿瘤治疗经验的骨科医生门诊就诊，随诊观察。
2. 手术治疗
手术治疗是目前多数骨肿瘤的基本治疗方法。临床上根据手术切除缘与肿瘤边缘的距离
将手术分为四种级别：
（1）囊内切除：切除缘经过肿瘤实体，如各种肿瘤的刮除术；
（2）边缘性切除：经肿瘤的包膜（或假包膜）外的反应区整块切除肿瘤（en bloc
resection），可能残留卫星灶或跳跃灶；
（3）广泛切除：在肿瘤的反应区外，经正常组织整块切除肿瘤，可能残留跳跃灶；
（4）根治性切除：将肿瘤实体及其反应区所在的间室一起切除，不残留肿瘤组织
对于良性骨肿瘤，首选边缘切除，位于骨中央或骨骺端者，可用刮除术。刮除后留下的
空腔壁可涂抹石碳酸、无水酒精、液氮冷冻等方法杀灭残留的肿瘤细胞或降低其活性，空腔可用自体骨、同种异体骨、人造骨或骨水泥等填充，以重建骨的连续性。
恶性骨肿瘤的切除缘要达到广泛切除或根治性切除。可采用保肢治疗（Limb sparing procedure or limb-salvage surgery）或截肢术（amputation）。保肢手术是指将肿瘤和一部分正常骨和软组织整块切除，然后采用骨移植、骨延长、肿瘤灭活再植、人工假体置换和关节融合等方法重建肢体的功能。
截肢术对于就诊较晚、骨质破坏广泛、软组织肿块较大等无法保肢治疗以及对其他辅助治疗无效的恶性肿瘤患者的一种重要有效的治疗方法，截肢可解除病人疼痛的痛苦。有些患者和家属认为截肢后造成残疾，加上即使截肢又未必能挽救患者的生命，因此，对于截肢有种恐惧感。实际上，截肢有下列优点：（1）截肢将肿瘤彻底切除，肿瘤复发的可能性很小；（2）截肢后不再有肿瘤原发病灶造成的疼痛；（3）截肢后病人的生活质量有明显提高，术后可以自己扶拐杖行走；（4）截肢后病人的营养状态将明显改善，有利于接受化疗；（5）由于现代假肢技术的进步，假肢制作得非常好，且根据不同层次和要求定制，安装假肢后行动自如，行走在马路上步态和正常人没什么差别。
3．化疗
在20世纪80年代之前，原发性恶性骨肿瘤的治疗主要是截肢，对于骨肉瘤，尽管行了截肢术，病人的5年生存率仅在20%左右。20世纪80年代以后，恶性骨肿瘤的化疗取得了很大进展。对于骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤等，化疗已不再是辅助性治疗，而是拯救生命的主要措施。目前常用于恶性骨肿瘤化疗的药物有：甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素等。
新辅助化疗（neochemotherapy）: 恶性骨肿瘤确诊后，先行6-8周的 术前化疗，然后行肿瘤切除术，术后再进行4-6个月的化疗，这种治疗模式称之为新辅助化疗，这已成为骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤的标准治疗模式。术前化疗有以下优点：①尽早地杀灭可能存在的远处的微小转移病灶，提高治愈率；②化疗使原发肿瘤坏死、缩小、肿瘤周围水肿消退，消灭可能存在的卫星灶、跳跃灶，提高保肢治疗的安全性；③化疗为定做人工假体提供时间；④通过分析术后肿瘤组织的坏死率，确定化疗的敏感性，指导术后化疗。
4. 放疗
放疗对某些恶性骨肿瘤，如尤文肉瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤有较好的疗效，但放疗只对
放疗区内的肿瘤有效，因此只能作为一种局部治疗措施与化疗联合应用。而在其他大多数恶性骨肿瘤中，放疗不敏感，不能作为常规的治疗措施，只有在无法手术时用作姑息治疗，或术后辅助治疗。
5．介入治疗
对于体积较大的、血管丰富的恶性骨肿瘤可采用选择性动脉灌注化疗和栓塞治疗，可以单独使用作为无法手术切除的恶性骨肿瘤的一种姑息治疗，也可与手术治疗结合使用。动脉灌注化疗常用的药物是顺铂。
6. 药物治疗
大多数骨肿瘤都有骨质破坏，一些良性骨肿瘤及瘤样病变的骨质破坏主要是破骨细胞活性增强所致，二磷酸盐类可以抑制破骨细胞的活性，使骨质破坏停止或减缓，已有临床研究表明，应用二磷酸盐类治疗可以使某些良性骨肿瘤和瘤样病变消失，如非骨化性纤维瘤、骨囊肿等。
中药治疗作为一种辅助治疗和姑息治疗措施已广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗，目前国内市场上有大量的抗肿瘤中药在销售，作为患者和亲属，要仔细斟酌，不能盲目使用，一定要选用已经临床证实确实有效的中药。
7. 其他治疗方法
免疫治疗目前已经成为恶性骨肿瘤的辅助治疗方法，如各种细胞因子、肿瘤坏死因子的应用，以及增强机体免疫力的药物（干扰素）的应用。重组人血管内皮抑制素恩度临床上已用于骨肉瘤的辅助治疗。
基因治疗目前正处于实验研究阶段，已经取得了良好效果，在不久的将来将应用于临床治疗。
靶向治疗是目前世界上研究的热点，仅少数肿瘤临床上有靶向治疗的药物，如利妥昔单抗（罗美华，Rituximab，全球商品名Mabthera）是作用于人类CD20的人鼠嵌合的单克隆抗体，用于治疗原发性骨淋巴瘤，疗效显著。伊马替尼（Imatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性白血病，也用于治疗脊索瘤等。