骨肉瘤的治疗

骨肉瘤（osteosarcoma）是恶性的成骨性肿瘤，其组织学特点是肿瘤细胞直接成骨或产生骨基质。骨肉瘤是骨科恶性程度最高、发病率最高、最具代表性的的恶性骨肿瘤。骨肉瘤是一个大家族，总体上可分为中心型和表面型两大类，每一类又分许多亚型，他们在临床、影像学、组织学和生物学行为等方面各有不同特点。其中普通中心性骨肉瘤（conventional central osteosarcoma）是最常见、最早被认识的骨肉瘤，目前在临床上、文献中习惯地将此型骨肉瘤直接称为骨肉瘤，根据其组织学特点又可分为骨母细胞型、软骨母细胞型、纤维母细胞型骨肉瘤等类型，而其他压型则必须冠以各自的亚型名称。
WHO骨肉瘤分型
普通型骨肉瘤（骨母细胞型、软骨母细胞型、纤维母细胞型）
毛细血管扩张型骨肉瘤（telangiectatic osteosarcoma）
小细胞型骨肉瘤（small round-cell osteosarcoma）
低度恶性中心型骨肉瘤（low-grade central osteosarcoma）
表面骨肉瘤(surface osteosarcoma)
骨旁骨肉瘤(parosteal osteosarcoma)
骨膜骨肉瘤(periosteal osteosarcoma)
高度恶性表面骨肉瘤(high-grade surface osteosarcoma)
继发性骨肉瘤 继发于Paget 病和骨母细胞瘤

一、普通型骨肉瘤
发病年龄 尽管骨肉瘤可发生于任何年龄，包括婴儿、儿童和老年人，但通常发生于10~30岁年龄组，男性发病多于女性，比例接近2：1.
发病部位 80%病例发生于四肢的管状骨，特别是股骨（40%0，胫骨（16%），肱骨（15%）；最常见的发病部位是股骨远端和胫骨近端，其次是肱骨近端。发生于膝部的病例占50%~75%。骨肉瘤在腓骨、髋骨、下颌骨、上颌骨、脊柱骨不常见，罕见的发病部位包括颅骨、肋骨、肩胛骨、锁骨、髌骨、胸骨、桡骨、尺骨和手足的小骨头。好发部位是长管骨的干骺端。发生于骨干者占2%~11%。
临床表现 主要症状是疼痛，开始轻微、间断性，不影响活动，数周内可加重至难以忍受的持续性疼痛，夜间常加重，影响睡眠。局部出现肿胀，往往就诊时已发展至可见的包块。表面皮肤充血、发热、静脉怒张。附近关节多呈现不同程度的屈曲畸形，活动受限。骨质破坏严重者在轻微外力作用下可发生病理性骨折。
发生肺部转移后可有胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难等。
化验检查 血清碱性磷酸酶(ALP)在多数病例有升高，在有效化疗或手术切除原发肿瘤术后，ALP可降至正常。若在升高，提示有复发或转移的可能。
影像学检查
X线片 骨肉瘤的早期X线表现是在长管骨的干骺端、一侧骨皮质下出现界限不清的骨质破坏，周围骨小梁模糊或骨密度增加，并引起骨膜下反应性成骨。实际上，临床上很少病理可见早期病变，到患者就诊时，影像学改变都很明显。骨肉瘤的X线表现变化较大，主要取决于肿瘤成骨的量。以成骨为主的的肿瘤，骨质破坏不明显，病变呈现为云雾状的高密度影，可见Codman三角或日光放射状骨膜反应，以及软组织肿块影；以溶骨为主的的肿瘤，干骺端骨质破坏明显，骨质破坏的边界不清，肿瘤穿破骨皮质，进入软组织形成软组织肿块；成骨和溶骨破坏同时存在的混合型是最常见的、典型的X线表现，表现为干骺端骨质破坏、内可见大量的高密度肿瘤骨，肿瘤穿破骨皮质形成软组织肿块，肿瘤骨将骨膜掀起，形成Codman三角，软组织内的肿瘤骨呈针状排列，形成日光放射状（Sun-burst）影像。
CT检查 CT检查可帮助确定肿瘤在骨内和软组织病变的范围。
MRI MRI在骨肉瘤的诊断和治疗中起着非常重要的作用，对于确定肿瘤在骨内病变范围和软组织肿块的大小以及与周围血管、神经的关系等方面明显优于CT，并且MRI还可发现同一骨内或邻近骨骼的跳跃病灶，磁共振血管增强可显示肿瘤的血流供应及肢体主要血管与肿瘤的关系。目前，骨肉瘤保肢治疗术前必须的检查是MRI，MRI可帮助医生确定能否保肢以及保肢治疗截骨的水平，为了做到广泛切除，目前主张在病变边缘5CM处截骨。骨肉瘤在T1加权影像上表
现为低信号强度影像，在T2加权影像上表现为均匀的或不均匀的高信号强度影响。
DSA检查 DSA检查可帮助医生了解肿瘤的血供情况及其与主要血管的关系，对制定手术方案有重要意义。DSA检查后可对肿瘤供血血管进行栓塞治疗，也可进行动脉灌注化疗。由于DSA检查是一种有损害的介入方法，MRA
在有些情况下可以代替DSA检查。
ECT检查 ECT是早期发现骨肉瘤及其远处转移灶的重要检查手段，对骨肉瘤化疗疗效的评估亦有一定价值。
病理学检查 采用套管针穿刺活检或切开活检是一项必须进行的一项检查，从组织学上进一步证实诊断，并作出分期。活检时应获取足量的肿瘤组织以便进行组织病理学和免疫组织化学检查。目前在我国较大的骨肿瘤诊疗中心，套管针穿刺活检的诊断准确率在95%以上，由于获取的组织有限，加上穿刺获取的组织可能不是肿瘤最活跃的部分而不具有代表性，因此，穿刺活检仍有一定的局限性，有时穿刺活检可能得不出准确的诊断而需要重新穿刺或者需要行切开活检。切开活检仍是一些医院采用的方法，其优点是所取的肿瘤组织量较多，包含有骨内的肿瘤组织和骨外的软组织部分，诊断准确率较高，切开活检的缺点是有手术切口，手术操作可能会导致肿瘤的扩散，也会给保肢治疗的手术切口带来麻烦，因此，切开活检的切口要选择在再次手术时能切除。
骨肉瘤大体观察肿瘤多较大，平均直径在5cm以上，肿瘤常侵犯软组织，由于肿瘤含有软骨、纤维组织和骨组织成分，切面可呈品红色或灰白色质脆的鱼肉样；由于可能有大量的软骨成分肿瘤切面可呈灰色至蓝灰色；肿瘤切面可见坏死、出血和囊性变。
骨肉瘤显微镜下传统上根据肿瘤细胞的主要分化特性分为三型，即骨母细胞型、软骨母细胞型和纤维母细胞型。骨母细胞型约50%，产生瘤骨和骨样组织，25%的肿瘤主要向软骨分化，成为软骨母细胞型骨肉瘤，其余25%肿瘤向纤维组织分化，成为纤维母细胞型骨肉瘤。近来，其他组织类型的骨肉瘤也有报道，如软骨母细胞样骨肉瘤、骨母细胞样骨肉瘤、软骨粘液纤维瘤样骨肉瘤、纤维组织细胞型骨肉瘤和含有透明细胞成分的骨肉瘤等。镜下可见具有高度恶性细胞学表现的肿瘤细胞，在其周围有形状不规则、不按应力方向排列的不成熟骨或骨基质。
治疗
1、化疗（chemotherapy） 在20世纪70年代之前，原发性恶性骨肿瘤的治疗主要是截肢，对于骨肉瘤，尽管行了截肢术，病人的5年生存率仅在20%左右。20世纪70年代以后，恶性骨肿瘤的化疗取得了很大进展。对于骨肉瘤，化疗已不再是辅助性治疗，而是拯救生命的主要措施。至70年代后期，化疗已经规范化，强调遵循联合用药原则、新辅助化疗原则和剂量强度原则。通过化疗、手术治疗等综合手段，骨肉瘤患者的5年生存率已经达到75%左右，无瘤生存率提高到60%左右。目前常用于骨肉瘤化疗的药物有：甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）、阿霉素(adriamycin,ADM)、顺铂(cisplatin,CDP)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide, IFO)、长春新碱(vincristine)素等。化疗是由上述的药物组成不同的方案。给药途径以静脉给药为主，也可以进行动脉灌注治疗。化疗失败的原因是多药耐药所致，目前尚无有效的克服方法。
新辅助化疗（neochemotherapy）: 恶性骨肿瘤确诊后，先行6-8周的术前化疗，然后行肿瘤切除术，术后再进行4-6个月的化疗，这种治疗模式称之为新辅助化疗，这已成为骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤的标准治疗模式。术前化疗有以下优点：①尽早地杀灭可能存在的远处的微小转移病灶，提高治愈率；②化疗使原发肿瘤坏死、缩小、肿瘤周围水肿消退，消灭可能存在的卫星灶、跳跃灶，提高保肢治疗的安全性；③化疗为定做人工假体提供时间；④通过分析术后肿瘤组织的坏死率，确定化疗的敏感性，指导术后化疗。
化疗方案 国外对骨肉瘤的化疗做了大量临床研究，形成了几套化疗方案，如美国Rosen的T12方案、意大利的Bacci方案、欧洲的COSS-96方案等。我国在上世纪80年代开始骨肉瘤的化疗工作，取得了长足的进步。1998年由《中华骨科杂志》编辑部在北京组织召开了全国骨肉瘤化疗座谈会，特邀中国医学科学院肿瘤医院、北京医科大学人民医院、第一、三临床医院、解放军总医院、北京积水潭医院、上海瑞金医院、北京友谊医院、天津医院、华西医科大学、中山医科大学、浙江医科大学等十余家医疗单位的专门从事骨肿瘤临床和研究工作的学者，对骨肉瘤化疗的国内外现状及有关问题进行了研讨，提出了以美国Rosen的T12方案、意大利的Bacci方案为基础的4套化疗方案。先将这4套方案作简单介绍。
（1）美国Rosen的T12方案 术前大剂量甲氨蝶呤 (MTX,8～12g/m2，静
脉4小时输入，6小时后甲酰四氢叶酸钙解毒)加长春新碱(VCR,1.5mg/m2,静脉注射)化疗6个周期，加上博来霉素-环磷酰胺-放线菌素（BCD方案，博来霉素20mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，放线菌素－D0.6mg/m2，静脉，连用2天）两个周期，术后肿瘤坏死率Ⅰ、Ⅱ级，采用阿霉素（ADM，30mg/m2,静脉，连用2天）加上顺铂（CDP，120mg/m2，静脉）6个周期,总疗程27周；肿瘤坏死率Ⅲ、Ⅳ级行一个周期的BCD方案加上2个周期的大剂量MTX，总疗程15周。
（2）意大利Bacci方案 术前MTX- CDP-ADM2个周期共8周，术后如果肿瘤坏死率大于90%，继续术前的方案3个周期，总疗程144天；如果肿瘤坏死率小于90%，采用阿霉素-异环磷酰胺-甲氨蝶呤-顺铂-VP16方案（氨甲喋呤8g/m2，静脉，4～6小时输入，8小时后CF解毒；顺铂120mg/m2，动脉，72小时连续灌注，术后化疗改为静脉；阿霉素60mg/m2，顺铂开始48小时后给药，静脉，8小时输入，术后化疗改为每天45mg/m2，静脉，4小时输入，连用2天；异环磷酰胺（IFO）每天2g/m2，静脉，连用5天，90分钟后给膀胱保护剂美司那；VP16：每天120mg/m2，静脉，1小时输入，连用3天）。
（3）推荐方案1 术前阿霉素-顺铂化疗4个周期加大剂量MTX2个周期共10周，第十二周手术。术后阿霉素-顺铂化疗6个周期加大剂量MTX3个周期共15周，总疗程29周（阿霉素45mg/m2，静脉；顺铂100～120mg/m2，阿霉素后第1天给药，静脉或动脉，连续48小时输入；氨甲喋呤8～12g/m2，静脉，4～6小时输入，6小时后CF解毒）。
（4）推荐方案2 术前大剂量MTX4个周期（MTX 8～12g/m2，静脉输入，持续6小时，12小时后CF开始解毒。监测MTX浓度，如浓度小于1×10－3mol/L,追加MTX2g/m2）加阿霉素-顺铂2个周期共7周，第10周手术。术后肿瘤坏死率大于90%，继续术前的方案，即4个周期大剂量MTX及2个周期的阿霉素-顺铂，总疗程20周；肿瘤坏死率小于90%，采用异环磷酰胺-大剂量MTX-顺铂-阿霉素方案3个周期，总疗程27周（MTX15g/m2,用于肿瘤坏死率小于90％的术后化疗；顺铂120mg/m2，动脉导管滴入，术前第1次对局部，第2次对肺，术后全部对肺，滴注时间48小时；阿霉素60mg/m2，术前第1次为静脉滴入，持续24小时,以后为肺动脉导管化疗，持续时间24小时；异环磷酰胺15g/m2，静脉滴入，分5天滴注，辅加美司那）。
此外，还有欧洲的COSS-96方案，该方案是在术前采用阿霉素-甲氨蝶呤-异环磷酰胺-顺铂，时间是8周，第10周手术；术后行2个周期MTX和1个周期阿霉素化疗，然后采用两个方案，一是行阿霉素、顺铂和异环磷酰胺化疗各一个周期，MTX 8个周期，术后疗程为19周，总疗程29周；另一方案是卡铂-依托泊甙5个周期，总疗程27周。
2、手术治疗 骨肉瘤的手术治疗方法有两种，即保肢治疗和截肢。保肢治疗（limb-salvage surgery，or limb sparing surgery）已成为目前主要的手术方法。术前必须规范化疗6-8周，然后施行肿瘤切除术，切除缘要达到根治性或广泛性。术前最好行MRI检查和血管造影，了解肿瘤的准确范围及与大血管的关系。骨缺损多采用人工关节置换代替。术后根据肿瘤坏死率调整或维持原化疗方案。
截肢手术 对于就诊较晚，肿瘤巨大，不适宜保肢或无条件保肢的情况下，应果断施行截肢术，术前不必化疗，但术后必须化疗。
随访
骨肉瘤术后应定期复查，术后前2年每3个月行病变部位X线片、肺部CT检查，术后3-5年每6个月行病变部位X线片、肺部CT检查，术后5年每年一次行病变部位X线片、肺部CT检查；骨扫描每6-12月一次。其他检查包括血常规、血生化、胸片、超声、MRI等。