髓系肉瘤 表现髓外软组织肿瘤 实则血液系统恶性肿瘤

前言

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血液系统恶性肿瘤可以表现为髓外软组织肿块在相对罕见的情况下。它的罕见性给诊断和治疗带来了挑战。最罕见的表现之一是髓样肉瘤(MS)。髓样肉瘤是急性骨髓性白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征或复发的一部分，尤其是在异基因造血干细胞移植后。肿瘤显示高髓过氧化物酶表达，因此颜色为绿色，被称为绿色瘤。它最常见于淋巴结、皮肤和软组织、骨骼、睾丸、肠粘膜和腹膜。其次是髓过氧化物酶、 CD117、 CD99、 CD68/PG-M 1、溶菌酶、 CD34、末端脱氧核苷酸转移酶、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白 a 和 CD4。染色体异常包括 MLL 重排、 t (8; 21)、7单体、8三体、11三体、4三体、倒位、16单体、16 q 缺失、5 q 缺失和20q 缺失。关于髓样肉瘤的文献大多是病例报告和小规模的回顾性研究，因此对病例及其表现和处理方案的临床知识有限。

背景

血液系统恶性肿瘤可以表现为髓外软组织肿块在相对罕见的情况下。它的罕见性引起了诊断和治疗的挑战。髓样肉瘤(MS)最初是由伯恩斯在1811年描述的，但直到1853年晚些时候，它才被金调查报告为“绿色肿瘤”1966年，Rappaport 提出了“粒细胞肉瘤”这一术语直到2002年，世界卫生组织(WHO)才将其命名为“髓样肉瘤”。髓样肉瘤被誉为绿色肿瘤是由于髓过氧化物酶(MPO)的高表达，这就是它的替代名称“绿色瘤”的由来然而，髓样肉瘤似乎是最常用的术语，因为大约30% 没有显示 MPO 阳性。

典型地，髓样肉瘤可能作为急性骨髓性白血病、骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常综合征的一部分从头发展，或者在复发时表现出来，尤其是在接受异基因造血干细胞移植的患者中。

在急性髓细胞白血病，MS 可能是急性髓细胞白血病的第一个表现，可能比临床疾病早几个月到几年。在复发期间也可能发生同样的情况，在接受治疗的急性髓细胞白血病患者缓解后，MS 成为复发的最初表现。

根据世界卫生组织，肿瘤本身包括髓样细胞，可以是成熟的或未成熟的，存在于骨骼以外的解剖部位。要诊断髓样肉瘤，必须出现导致局部组织消失的肿瘤肿块。从人口统计学上来说，这种疾病以男性为主，男女比例为1.2:1; 此外，它可能发生在任何年龄和身体的任何部位。最常报道的部位是淋巴结、皮肤和软组织、骨骼、睾丸、肠粘膜和腹膜。免疫组织化学表明 CD68-KP1是最常见的表达标记，其次是髓过氧化物酶、 CD117、 CD99、 CD68/PG-M 1、溶菌酶、 CD34、末端脱氧核苷酸转移酶、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白 a 和 CD4。该小组将 MS 与淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、血浆树突状细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、原始神经外胚层肿瘤和髓母细胞瘤区分开来。细胞遗传学研究显示一组不同的染色体异常，包括: MLL 重排，t (8; 21) ，单体7,3体8,3体11,3体4，倒位，单体16,16 q 缺失，5 q 缺失，20q 缺失。

髓样肉瘤是一种相对罕见的疾病，大多数文献包括病例报告和小的回顾性研究，从而限制了病例的临床知识和患者的管理。

发病率

2.5-9.11% 的急性髓细胞白血病患者发生 MS。因为在极少数情况下，在骨髓被细胞浸润之前，肿瘤可以发展，所以它被称为孤立的或原发性 MS，这种情况发生在没有白血病、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性疾病病史的情况下，并经阴性骨髓检查证实。在有限的病例报告中描述了这种表现。

发病机制

髓外受累的确切机制尚不完全清楚。然而，一些研究发现有不同的细胞因子受体和粘附分子控制癌细胞向特定组织的“归巢”。CD56是神经细胞粘附分子，可能在发病机制中也有一定作用。髓样肉瘤的高发病率与 CD56细胞表达有关，与 t (8; 21)有关，这一事实支持了它的作用。也有人认为，核心结合因子转录因子的失调，这是参与细胞粘附和识别，可能是发病机制的一部分。

诊断

为了诊断髓样肉瘤，要考虑临床表现、放射学检查和组织活检。

临床表现

髓样肉瘤的临床表现取决于其部位，临床症状通常是由肿瘤或浸润性器官功能障碍引起的肿块效应所致。这种疾病是罕见的恶性肿瘤的罕见表现。它甚至可能先于临床诊断，因此，临床诊断需要高度临床怀疑。

影像

由于 MS 可以在身体的任何部位发展，影像学是一个重要的诊断和预后方式。髓样肉瘤通常表现为软组织肿块，因此 CT 成像通常是首选的检查方式。由于有广泛的鉴别诊断，CT 和 MRI 通常用于排除错构瘤和脓肿。PET-CT 也可能是有益的，特别是在监测反应和放射治疗计划。MRI 可能是髓样肉瘤在中枢神经系统(CNS)发展时的选择方式。

活检和组织病理学检查

核心引导活检应该进行确认诊断，因为它有更准确的结果相比，细针抽吸[4,13]。形态学上，肿瘤表现为髓样细胞浸润。它表现为包括成髓细胞、单核细胞或较少见的早幼粒细胞在内的癌细胞的增殖，因此，它被细分为粒细胞肉瘤、单核细胞肉瘤和粒单核细胞肉瘤[18,33,34]。根据细胞成熟程度的不同，还可分为胚芽型、未成熟型或成熟型。原始型髓样肉瘤主要由成髓细胞形成，成熟程度较低。未成熟的 MS 由成髓细胞、前髓细胞和嗜酸性粒细胞组成。成熟的 MS 包括早幼粒细胞、更多的成熟细胞和大量的嗜酸性粒细胞。这种排列呈弥散型或印第安人的锉刀型。KI-67/MIBI 指数通常很高。巨核系和红系分化的 MS 是罕见的实体。急性早幼粒细胞性髓样肉瘤也很罕见，大多数病例在复发时表现出对中枢神经系统的特殊偏好。

免疫组织化学，流式细胞术，荧光原位杂交

虽然在已确诊的急性髓细胞白血病患者中诊断髓样肉瘤比较容易，但对病理学家来说，原发性髓样肉瘤的诊断具有挑战性。在一项历史性的研究中，有75% 的误诊率。同一研究报告大细胞淋巴瘤是最常见的误诊。然而，这个比率在最近的研究中显示出改善(25-47%); 然而，它仍然很高。这些技术配合分子技术是必要的，以达到准确的诊断。

细胞化学染色应包括氯乙酸酯酶、髓过氧化物酶和非特异性酯酶。免疫表型可以进行石蜡切片或流式细胞仪分析，使用细胞悬液从肿瘤。石蜡切片常见的阳性标记包括 CD68/KP1、 MPO、 cd117、 cd99、 cd68/pg-m1、溶菌酶、 CD34、 TdT、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白和 CD4。流式细胞术显示，髓样分化中最常见的标志物是 CD13、 CD33、 CD117和 MPO，而单胚分化中最常见的标志物是 CD14、 CD163和 CD11c。为了排除其他鉴别诊断，b 和 t 淋巴细胞标记物，特别是 CD20，CD45RO，CD79a 和 CD3，应该进行检测。

虽然 CD43和溶菌酶被认为是 MS 最敏感的标记，因为在大多数案例研究中有100% 的表达，但它们不是特定的标记。MPO 在66-96% 的 MS 病例中表达，可用于鉴别 MS 和淋巴瘤。CD68和 CD117也是最常用的面板的一部分。其他常见抗原包括 CD11c、 CD13和 CD33。CD34对 MS 缺乏特异性。

细胞遗传学分析

分析可以在骨髓抽吸/活检或外周血中进行。大约50% 的患者发现细胞遗传学异常。皮莱里等人对92名成年患者 MS 组织中的细胞进行了 FISH 分析。他们报告了71% 的有可用数据的患者 FISH 和传统细胞遗传学完全一致。这可能表明骨髓或外周血的传统细胞遗传学研究和肉瘤细胞的 FISH 研究是互补的，在临床环境中，两者都应该进行。

MS 中描述的最常见的突变是突变的 NPM1。最常见的易位是 t (8; 21)。Inv (16)也是急性髓系白血病(AML)中常见的易位，尤其是位于腹部的易位。MS 中其他描述的异常包括 t (9; 11)、 del (16q)、 t (8; 17)、 t (8; 16)和 t (1; 11)。在4号、7号、8号或11号染色体上的异常也被报道。

在临床表现和分子异常之间有某种联系。髓样肉瘤(MS)与 t (8; 21)最常见于儿童患者的眶区，而成年患者 inv (16)则表现出较高的胃肠道和乳腺髓样肉瘤(MS)的发生率。尽管关于皮肤髓样肉瘤的细胞遗传学分析的报道很少，但这种病变可能与8号染色体三体有关，但这种关联尚不确定。

慢性粒细胞性白血病

髓样肉瘤可能表现为分子定义的骨髓增殖性疾病为慢性粒细胞性白血病。在这种情况下，髓样肉瘤的诊断建立了一个慢性粒细胞性白血病期。尽管如此，一些罕见的 bcr-abl-1阳性髓样肉瘤病例报告没有全身性疾病。

治疗

系统性治疗

由于随机前瞻性试验的不足，对髓样肉瘤的治疗尚未达成共识。治疗策略很大程度上取决于 MS 的表现时间: 无论是在表现时或单独或复发时 AML。孤立性 MS 或 MS 患有急性髓细胞白血病的推荐治疗方案是常规的急性髓细胞白血病治疗方案，并根据个体风险分层。这是基于这样一个事实: 与接受全身化疗的患者相比，只接受局部治疗的孤立性髓样肉瘤患者中有很大比例发展为急性髓系白血病。

局部治疗

治疗方式有放射治疗、手术治疗或两者兼有。虽然对于有症状的髓样肉瘤患者的手术治疗没有重要作用，但是在开始化疗之前可以考虑切除或减块。手术的主要作用变得明确时，达到诊断是困难的，并切除活检是必要的。对髓样肉瘤患者不应采取积极的手术方法，因为即使是孤立的髓样肉瘤，也是全身性疾病的一部分，对全身化疗的反应最大。

在孤立的 MS、化疗药物反应不足、骨髓移植后复发以及需要快速缓解症状时，应考虑放射治疗。使用方案的24戈瑞在12个部分可以提供给大多数髓样肉瘤患者与杰出的疾病控制和微不足道的发病率。

在治疗方案上采用手术或放射治疗时，应结合全身化疗。这是因为他们都不会单纯地推迟向反洗钱的转变或改善结果。关于中枢神经系统或皮肤 MS，放射治疗优于手术。

骨髓移植

虽然没有前瞻性试验评估骨髓移植在孤立性 MS 中的作用，但一些回顾性研究显示良好的结果，甚至鼓励在患者第一次诱导缓解后考虑异基因骨髓移植。

靶向治疗

急性髓细胞白血病的分子数据正在积累，这些异常正在被描述为新的靶向治疗药物，可能改变结果和预后的不同亚群，包括 MS 正在被发现。这些药物包括 FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂和 DNA甲基转移酶抑制剂。

局部复发

孤立 MS 的复发非常罕见，全身性复发几乎总是在大约7个月的中位时间后发生。这种情况下的治疗选择取决于以前的治疗。接受化疗后复发的患者可能只接受再诱导化疗和放疗至 MS，并应考虑同种异体骨髓移植。对于骨髓移植后复发的患者，治疗方法包括输注供者淋巴细胞和逐渐减少免疫抑制。如果不能提供化疗，放射治疗可以作为姑息治疗的基础。虽然氮杂胞苷在 MS 中的作用尚未完全确定，但也可以考虑使用。尽管如此，这些患者的治疗效果仍然很差。

骨髓外复发的治疗方法包括再诱导化疗和放射治疗，同时考虑同种异体骨髓移植。当骨髓移植后出现骨髓质和髓外复发时，疗效极差，应考虑临床试验或姑息性治疗。

结论

MS 被认为是急性髓细胞白血病的一个亚群，其中髓细胞形成肿瘤块。髓样肉瘤可以出现在身体的任何部位，也可以出现在病程的任何时候。虽然在已经确诊的急性髓细胞白血病患者中对 MS 的诊断是相对直接的，但对原发性 MS 的诊断是具有挑战性的。免疫组织化学、免疫表型、细胞遗传学和分子学以及影像学的综合研究对诊断是必不可少的。虽然对孤立性髓样肉瘤的治疗还没有达成共识，但几乎总是采用 AML 诱导方案治疗，考虑将异基因骨髓移植作为首次缓解的一种选择。鉴于髓样肉瘤是一种全身性疾病，需要更多的前瞻性随机、多中心研究来达到理想的治疗方案。