胆囊良性疾病的治疗现状与思考

专家论坛|胆囊良性疾病的治疗现状与思考——刘厚宝 倪小健等

原创 中华消化外科杂志 中华消化外科杂志 8月18日

引用本文

刘厚宝,倪小健,沈盛,等.胆囊良性疾病的治疗现状与思考［J］.中华消化外科杂志,2020,19(8):813-819. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200714-00490.

Liu Houbao, Ni Xiaojian, Shen Sheng, et al. Treatment status and meditation of benign gallbladder diseases［J］. Chin J Dig Surg,2020,19(8):813-819. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200714-00490.

刘厚宝教授

刘厚宝 倪小健 沈盛 郑博豪 刘寒

通信作者：刘厚宝

作者单位

复旦大学附属中山医院普通外科，上海

摘 要

胆囊良性疾病是普通外科常见疾病，包括胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊炎等。我国对该类疾病的治疗仍存在不规范，主要表现为：(1)一切了之，由此导致胆囊切除术后腹痛、腹胀、腹泻和胆管损伤等并发症发生率有所上升。(2)能保则保，对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病未能及时施行规范的胆囊切除术，从而导致胆囊癌的发生，造成严重后果。特别是对胆囊良性疾病施行保胆手术，这是不科学的外科治疗，其术后胆囊可能成为发生胆囊癌的高危因素。对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病及时施行规范的胆囊切除术，不仅可以显著降低胆囊癌的发病率，而且可以显著提高胆囊癌的早期诊断率，改善患者预后。笔者结合文献及自身临床实践，对胆囊良性疾病的治疗现状进行分析，对其手术适应证、手术时机和治疗方法的选择等方面存在的争议与问题进行思考和探讨。

关 键 词

胆囊良性疾病；胆囊结石；胆囊息肉；胆囊炎；胆囊腺肌症；胆囊癌；治疗；胆囊切除术

胆囊良性疾病的发病率较高且逐年递增，是普通外科常见疾病。我国胆囊结石的发病率为6.3%～12.1%，胆囊息肉样病变的发病率为1.5%～4.5%，胆囊良性疾病总发病率>20.0%［1-3］。针对该疾病的指南与共识较多，如《胆囊良性疾病治疗决策的专家共识(2011版)》《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2018年)》《<2016年日本胃肠病学会胆石症循证临床实践指南>推荐意见》《欧洲肝病研究学会胆囊结石的预防、诊断和治疗指南(2016年)》等［4-6］。但目前我国针对该疾病的治疗仍存在不规范，主要表现为：(1)一切了之，由此导致胆囊切除术后腹痛、腹胀、腹泻和胆管损伤等并发症发生率上升。(2)能保则保，对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病未能及时施行规范的胆囊切除术，导致胆囊癌发生，造成严重后果。对胆囊良性疾病施行保胆取石等是不科学的外科治疗，其术后胆囊可能成为发生胆囊癌的高危因素［7］。笔者结合文献及自身临床实践，对胆囊良性疾病的治疗现状进行分析，对其手术适应证、手术时机和治疗方法的选择等方面存在的争议与问题进行思考和探讨。

1 胆囊良性疾病的分类及治疗基本原则

1.1 胆囊良性疾病的分类

胆囊良性疾病包括胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊炎、胆囊腺肌症等。胆囊结石可根据有无症状、有无炎症、有无合并其他良性疾病进行细分。胆囊息肉样病变可分为肿瘤性息肉如腺瘤和非肿瘤性息肉如胆固醇性息肉。胆囊炎可根据有无结石分为结石性胆囊炎、非结石性胆囊炎，同时还可根据胆囊炎症情况分为急性、亚急性、慢性、萎缩性以及特殊类型的黄色肉芽肿性胆囊炎。

1.2 胆囊良性疾病的治疗基本原则

目前针对胆囊良性疾病治疗的基本原则是根据疾病癌变风险评估情况选择治疗方案。如胆囊肿瘤性息肉等，因存在极高的癌变率，需积极行手术治疗。而胆囊胆固醇性息肉等，癌变率较低，应根据胆囊的功能情况、炎症情况进行个体化治疗。

2 不同地区胆囊结石与胆囊癌流行病学差异的现状与思考

胆囊癌是最常见的胆道肿瘤。在我国，其早期诊断率低，根治性切除率<10%，5年总体生存率仅为5%，是预后最差的腹部实体恶性肿瘤。>80%的胆囊癌发病于胆囊结石、胆囊息肉、胆囊炎症、胆囊腺肌症等常见的胆囊良性疾病。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，根据全国肿瘤登记中心的数据，2014年中国胆囊癌发病率为(3.82～4.48)/10万，死亡率为2.86/10万，且胆囊癌发病率有逐渐升高的趋势。上海市肿瘤研究所统计结果显示：1991年上海市胆囊癌的标准化发病率男性为2.8/10万，女性为3.6/10万；而2000年则上升为男性3.8/10万，女性5.4/10万，同比上升30%［8］。2012年及2018年欧洲国家胆道肿瘤(包括胆囊癌、肝外胆管肿瘤及壶腹癌)的标准化发病率为(2.7～2.8)/10万，死亡率为(1.9～2.0)/10万［9-10］。2016—2020年美国胆道肿瘤(包括胆囊癌、肝外胆管肿瘤及壶腹癌)每年的新增病例约11 000～12 000例，死亡病例约4 000例［11-15］。与我国胆囊癌的发病率和死亡率比较，欧美国家的胆囊癌发病率明显低于我国，且并未有明显新发及死亡病例增多的现象，甚至有缓慢减少的趋势。韩国胆囊癌的发病率同样呈下降趋势，其男性的标准化发病率从2003年的3.11/10万下降至2013年的2.96/10万，女性的标准化发病率从2003年的3.03/10万下降至2013年的2.79/10万［16］。

目前公认的观点为胆囊结石是胆囊癌的高危因素。已有的研究结果显示：85%的胆囊癌患者合并胆囊结石［17-18］。我国胆囊结石的发病率相对较低，印度为10%～22%，美国为14%～17%，欧洲国家为20%～30%。印第安人胆囊结石发病率最高, 可达73%［19-20］。

根据胆囊结石与胆囊癌的流行病学现状，欧美国家胆囊结石发病率较东亚国家高，但其胆囊癌的发病率却显著低于我国，且呈下降趋势，病死率也明显低于我国。韩国胆囊结石发病率与我国相近，但胆囊癌发病率低于我国，且有显著下降趋势。这是否与国外对于胆囊结石积极行胆囊切除手术有关？笔者进一步进行文献检索以明确胆囊切除手术与胆囊癌发病率之间的潜在联系。20世纪80年代，美国、英国和瑞典的研究结果显示：开腹胆囊切除率与胆囊癌病死率之间呈显著负相关，开腹胆囊切除率可以解释胆囊癌发病率和病死率的早期下降趋势［21-23］。2003年，英国学者Wood等［24］分析1986—1998年胆囊疾病患者临床资料，发现胆囊癌发病率下降与胆囊切除术率上升相关。2011年Le等［21］报道LC与胆囊癌的关系，尽管存在一定的混杂因素，但其研究结果显示：在>80岁的患者中，LC与胆囊癌病死率呈显著负相关。在胆囊癌发病率高的国家，如印度，每67例胆囊切除术可预防1例胆囊癌；而在发病率较低的国家，如美国，每769例胆囊切除术可预防1例胆囊癌［25］。智利胆囊癌发病率异常高发，该国家于2006年针对35～49岁的胆囊结石患者制订了预防性胆囊切除术计划，该计划目前正在进行，其结果值得期待［26］。因此，针对胆囊良性疾病积极行胆囊切除术可能是胆囊癌发病率下降的一个重要因素。

结合现有文献，我国胆囊结石的发病率低于欧美国家，与韩国相近，但我国胆囊癌的发病率高且呈递增趋势，尤其中晚期比例明显高于欧美国家、日本、韩国。这与我国胆囊良性疾病特别是胆囊结石病的治疗不规范是否有关，值得深入探讨。

3 胆囊结石治疗的现状与思考

目前，各国指南提出的胆囊结石的手术指征不尽相同。日本建议胆囊结石患者行外科治疗的指征为出现临床症状；欧洲国家建议胆囊结石患者行外科治疗的指征为有症状的胆囊结石、伴瓷化胆囊、伴胆囊息肉(直径≥6 mm)、伴胆囊息肉及原发性硬化性胆管炎；我国建议胆囊结石患者行外科治疗的指征为：(1)有症状的胆囊结石。(2)伴瓷化胆囊。(3)伴胆囊息肉。(4)胆囊壁逐渐增厚≥4 mm或胆囊壁局部增厚或不规则疑似胆囊癌患者。(5)胆囊结石逐年增多和增大或胆囊颈部结石嵌顿患者，合并胆囊功能减退或障碍。纵观不同指南，各国学者一致认为出现症状的胆囊结石患者需要进行外科治疗。但对无症状胆囊结石患者是否需要手术治疗存在争议。

无症状胆囊结石是指影像学检查确诊为胆囊结石，而患者没有明显临床症状。无症状胆囊结石在健康人群中的患病率约为6%［27］。基于现有证据，无症状胆囊结石患者是否需要行预防性胆囊切除术应取决于准确评估期待治疗的风险，即患者未来因出现并发症或并发症必须行手术治疗的风险是否显著高于目前采取预防性手术治疗的风险。可能增加结石并发症风险和手术风险的因素包括性别、年龄、合并糖尿病、合并肝硬化、慢性溶血综合征等［27］。

临床实践中无症状胆囊结石患者常发生癌变，或反复发作的胆囊结石、胆囊炎患者因讳疾忌医而发生癌变。因此，医师们除了需向胆囊结石患者普及胆囊结石是胆囊癌危险因素之一，存在癌变的可能外，仍应积极建议有症状的胆囊结石患者早期手术治疗。而对于无症状的胆囊结石患者，虽然目前无明确的指南推荐其行早期手术，但由于胆囊癌起病隐匿，待出现症状时常已属中晚期，预后差。因此，结合现有情况，对于有胆囊结石患者，无论其有无症状均可建议其行手术治疗。但这一观点现在仍存争议，需要进一步探讨。

4 胆囊息肉样病变治疗的现状与思考

胆囊息肉样病变指胆囊壁向腔内突起的一类病变，有为数众多的胆固醇性息肉(约>60%)、腺瘤性息肉、胆囊腺肌症等，在无明显临床症状时是否需要手术治疗存在争议。

4.1 胆囊息肉以直径作为手术指征是否合理

胆囊息肉直径是预测其癌变最有价值的指标，其中，直径>1 cm的胆囊息肉癌变率为43%～77%，直径>2 cm的胆囊息肉癌变率为100%［28］。国内外目前多以直径>1 cm为界推荐胆囊息肉患者行手术治疗，但这并不意味着直径<1 cm的胆囊息肉不会癌变。笔者曾收治1例在健康体检时发现胆囊息肉的40岁女性患者，其彩色多普勒超声检查以及MRI检查均提示息肉直径为6 mm，因息肉强化明显考虑存在腺瘤性息肉可能而行LC。术中快速冷冻切片病理学检查结果显示息肉直径约5 mm，提示管状腺瘤伴上皮内瘤变高级别(中-重度异型增生)；术后病理学检查结果提示管状腺瘤伴上皮内瘤变高级别(黏膜内腺癌)。见图1。

直径为5 mm的胆囊腺瘤性息肉已发生癌变。这说明胆囊息肉以直径1 cm作为手术指征并不合适。除息肉大小，最重要的是如何从众多直径<1 cm的胆囊息肉样病变中鉴别出肿瘤性息肉，并及时行预防性胆囊切除术，值得深入研究。

4.2 胆囊腺肌症是否发生癌变

胆囊腺肌症是胆囊壁黏膜通过上皮增生或肥大进入或穿透壁肌层为病理特征的增生性疾病，可分为节段型、基底型和弥漫型。其中节段型占比为60%～90%［29-30］。2%～8%的胆囊切除标本中可发现胆囊腺肌症［31］。

胆囊腺肌症是否会发生癌变，是否需要手术治疗存在争议。既往认为胆囊腺肌症无癌变可能，但近年已有其癌变报道。Nabatame等［32］的研究结果显示：节段型胆囊腺肌症发生胆囊癌的风险显著增高。当胆囊腺肌症合并胆囊结石时，其癌变风险增加。笔者曾收治类似患者，CT、MRI检查诊断为胆囊腺肌症，术后病理学检查结果提示为部分腺肌瘤腺体重度异型增生，癌变及早期间质浸润，癌组织位于腺肌瘤样病变区(图2)。这提示胆囊腺肌症为腺肌症癌变而不是腺肌症合并胆囊癌。

胆囊腺肌症存在癌变可能，但手术时机的选择尚存在争议。胆囊癌的预后极差，笔者建议诊断明确时应尽早行胆囊切除术，术中常规行快速冷冻切片病理学检查。

5 胆囊炎治疗的现状与争议

急性胆囊炎的治疗应依据胆囊炎症的严重程度、胆囊壁厚度、有无局限性腹膜炎或全身炎症反应、患者的全身状况等决定患者是否必须急诊手术、是否适合早期手术、采取开腹或腹腔镜手术等。对胆囊炎进行准确的评估和分级是制订临床决策的关键因素，需要严密监测、反复确定，以综合权衡治疗方案的安全性和有效性。可依据《东京指南(2018版)》和《胆囊良性疾病治疗决策的专家共识(2011版)》，对急性胆囊炎进行规范化的诊断和治疗［33］。轻度(I级)急性胆囊炎应尽早施行手术治疗，无腹腔镜手术禁忌证的患者，首选LC；对于伴有胆囊坏疽或穿孔、继发局限性或弥漫性腹膜炎、脓毒症等并发症的中、重度急性胆囊炎，应选择急诊胆囊切除术。不符合急诊手术条件的患者，可施行经皮经肝胆囊穿刺引流术，待急性炎症缓解后择期手术。目前主流观点认为患者在发病72 h内手术较为安全；但亦存有争议，有研究结果显示：在1周之内由经验丰富的腹腔镜医师施行LC也安全［34］。对于轻型胆源性胰腺炎行LC手术时机的早晚并不影响并发症的发生率，早期手术也安全、有效，且能明显缩短住院时间，减少胰腺炎再次发作风险。

慢性胆囊炎多与胆囊结石伴生，也可见无结石的慢性胆囊炎。有研究结果显示：慢性胆囊炎是胆囊癌的高危因素与独立预后因素［35］。1863年，有学者发现肿瘤组织中存在大量淋巴细胞浸润，认为炎症在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。在慢性感染等刺激因素的作用下，机体部分炎症持续存在，组织细胞的修复平衡被打破，细胞增殖失去控制，产生癌变。目前已知的关键炎癌转化因子有IL-6、NF-κB、STAT3、AP-1及HIF-α等［36］。因此，对慢性胆囊炎患者进行及时且规范的治疗十分重要。目前，对于慢性胆囊炎特别是有症状的胆囊炎患者，建议行LC。

黄色肉芽肿性胆囊炎是胆囊炎中一种特殊的胆囊炎症。该疾病是一种少见特殊类型的胆囊炎性疾病。特征为胆囊壁内形成黄色斑块或蜡样质性的肉芽肿。该病发病率低，仅占胆囊炎症性疾病的0.7%～13.2%。该疾病临床表现与胆囊癌类似，术前容易与胆囊癌发生混淆，目前只能依据术后病理学检查结果确诊［37］。除了与胆囊癌难以鉴别以外，其同样可能合并胆囊癌，约6%的黄色肉芽肿性胆囊炎患者伴有胆囊癌［38］。因此，对于这类疾病的患者，首选开腹胆囊切除术治疗，术中行快速冷冻切片病理学检查。

6 胆囊手术方式的现状与争议

6.1 胆囊切除术现状

除常规开腹胆囊切除术，LC因其创伤小、恢复快，现在已成为胆囊切除术的金标准。单孔腹腔镜胆囊切除术也有开展。此外，还有经直肠、阴道和胃等自然腔道的内镜下胆囊切除术，因其受众范围小，临床应用价值不大。笔者认为：小切口胆囊切除术应摒弃。

6.2 保胆手术的争议与思考

目前在我国有极少数医院和医师开展保胆手术，即保胆取石术和保胆取息肉术；除了通过腹腔镜行保胆手术外，还有经直肠、阴道和胃行内镜下保胆手术，甚至对胆囊腺肌症施行胆囊部分切除术，这是极不规范和不科学的。保胆取石术并未消除胆囊结石形成的因素和场所，术后结石复发率高，患者多于1～2年内复发［39］。部分患者保留了胆囊，但临床症状不能完全消失。因病变胆囊未切除，胆囊炎转变机制和胰胆管合流异常等胆囊癌变因素仍未消除，因此，胆囊仍存在癌变风险。临床上有保胆取石术后胆囊发生癌变的病例，甚至有对已癌变的胆囊行保胆取石术的病例［40］。取出结石并没有消除癌变的因素，相反，将有病变胆囊留在体内，会增加胆囊癌发生率。因此，保胆取石术的推广实际上会使保胆取石术后的胆囊成为胆囊癌发生的危险因素。目前，中华医学会外科学分会胆道学组和中国医师协会外科学分会胆道外科医师委员会反对对胆囊良性疾病施行保胆取石术等保胆手术。

7 胆囊切除术并发症的现状与思考

长期以来存在着胆囊疾病一切了之的倾向。尤其是腹腔镜技术的广泛应用使胆囊切除术适应证扩大化现象更加突出，由此造成的胆囊切除术后腹痛、腹胀、腹泻和胆管损伤等并发症也有所增多。胆管损伤是胆囊切除术后最严重的并发症，LC的胆管损伤发生率为0.2%～0.4%，为开腹胆囊切除术的2倍，实际发生率可能更高。胆囊切除术后Oddi括约肌功能障碍相关性胆源性腹痛的发生率为23.8%～37.0%，胆囊切除术后消化功能紊乱相关性腹胀、腹泻的发生率为40.0%～50.0%，尤其是功能正常的胆囊被切除后更易发生［41］。因此，对部分胆囊功能良好、临床症状不明显、不具胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病如胆固醇性息肉等，是否行胆囊切除术值得思考和探讨。

此外，不少患者仍持有胆囊切除术后易患结肠癌的错误观点。目前已有明确研究结果显示：结肠癌的发生与胆囊结石存在相关性，而非胆囊切除术［42］。

8 胆囊切除术前是否常规行MRCP检查

术前行MRCP检查可以了解是否存在胆管变异，对预防胆管损伤和评估胆囊功能有一定价值。预防胆管损伤的要点为技术熟练、思想重视、术中对胆囊三角区的仔细解剖和精细操作等，而不应仅依靠术前影像学检查。此外，还应考虑到患者的经济状况，因此，术前行MRCP检查并非必需。

9 意外胆囊癌是否为意外

因术前诊断“胆囊良性疾病”行胆囊切除术，术中或术后首次被确诊的胆囊癌称为意外胆囊癌。已有研究结果显示：意外胆囊癌的发生率为0.2%～2.9%，T2期及以上分期比例>70%［43-44］。现代影像学技术在术前能诊断T1期胆囊癌，意外胆囊癌主要是临床医师和影像科医师对患者病史、临床症状、体征不够重视，术前检查、阅片不仔细或经验不足，术中没有仔细检查标本等客观原因造成的漏诊或误诊。意外胆囊癌的分期通常较早，但如术中胆囊破溃，可使T1期胆囊癌直接上升为T3期，显著影响患者预后。

意外胆囊癌是不规范的诊断命名，易成为漏诊或误诊胆囊癌的替代词。摈弃意外胆囊癌的概念，规范其诊断命名，可以提高临床医师和影像科医师对胆囊癌的警惕性，高度重视胆囊结石、胆囊息肉等良性疾病的癌变性，从而提高胆囊癌的术前诊断率，不仅对预防和治疗胆囊癌意义重大，也可避免二次手术(补救性胆囊癌根治术)给患者带来的痛苦和经济损失，还可避免二次手术窗口期肿瘤进展，或肿瘤种植转移进而显著影响患者生存率。

10 结语

我国胆囊良性疾病的发病率并没有明显高于欧美国家，但胆囊癌的发病率却逐年递增高于欧美国家，且>80%为中晚期患者，预后明显差于欧美国家。这种差异与我国胆囊良性疾病的治疗不规范是否密切相关值得思考和探讨。笔者认为：既不能盲目扩大胆囊切除术的适应证，更不能开展不科学的保胆手术，对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病及时施行规范的胆囊切除术，不仅可以显著降低胆囊癌发病率，而且可以显著提高胆囊癌早期诊断率，从而改变目前约80%就诊胆囊癌患者是中晚期的局面。