马凡氏综合征的心内科治疗

马凡氏综合征是常染色体显性遗传结缔组织疾病, 致病基因FBN1突变导致纤维蛋白-1功能障碍, 基因突变可遗传至子代, 常常表现为家系发病且同时伴随多器官受累，如心脏，眼，骨关节等。心血管系统结缔组织是血管壁, 心脏瓣膜以及心肌纤维骨架的主要成分. 如果我们将心脏比喻成一座建筑, 那结缔组织就好像是建筑中钢筋骨架, 心肌细胞则是水泥和砖块; 可以想象当结缔组织薄弱受损,心脏这座建筑业将部分出现结构破损和坍塌. 特别是在长时间血流压力作用下,患者将出现主动脉扩张，动脉瘤形成，主动脉夹层，主动脉瓣反流和二尖瓣脱垂。首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心冯莉

在早期结构异常不明显时,往往症状不典型, 患者只有在出现了较严重结构异常时方才就诊。外科手术通过纠正血管/瓣膜畸形是马凡治疗的有效手段，成功的手术挽救了很多患者的生命, 所以多年来马凡氏综合征习惯性被认为是心血管外科系统疾病。实际上在马凡综合征治疗过程中无论在起病之初或外科术后心功能恢复期的治疗都离不开内科药物干预, 近年来越来越多的研究证实全面全程的心律管理，血压控制，心功能监测，对于减缓病情进展，促进术后心功能恢复，改善预后延长寿命在马凡患者的治疗中也十分重要。

一、马凡主要心血管系统症状

马凡氏综合征主要的心血管结构异常表现为主动脉扩张,二尖瓣脱垂,三尖瓣反流,肺动脉扩张; 在结构异常的基础上可能合并出现的常见内科情况包括心律失常及心力衰竭. 发病早期在疾病结构改变尚不严重之时, 心脏功能处于代偿状态患者往往无特殊症状,但此时预防却也不能忽视。

1. 早期血管及瓣膜损伤

在马凡氏综合征患者中，约60-80%的患者可以出现主动脉根部扩张，薄弱的血管壁在血流压力作用下出现主动脉扩张和动脉瘤。一些患者也可以同时并发肺动脉根部扩张, 而且往往与升主动脉的扩张相伴出现。马凡患者二尖瓣瓣叶形态非常有特点, 和正常人比较多狭长且增厚, 这种表现多与结缔组织增生粘液瘤形成有关. 在普通人群中二尖瓣脱垂发生率约为2-3%, 而马凡患者二尖瓣脱垂发生率可以达到40%, 二尖瓣脱垂易并发二尖瓣反流, 马凡患者重度二尖瓣反流发生率约为12%。三尖瓣病损多表现为瓣叶增厚，脱垂和反流, 发生率约12%, 其中3%可进展为严重三尖瓣反流。

主动脉根部扩张导致主动脉瓣膜关闭不全，二、三尖瓣轻度反流会引起心脏舒张期出现血液倒流的现象，此时患者通常没有症状。随着病情的加重, 逆流血量增加将会使左心室容积增大，而且前向射血量下降；同时患者将逐渐出现运动耐力下降的表现，比如活动耐力下降，运动后气短等现象。此时如不加以注意, 随着时间推移，慢性容量超负荷到达心脏功能代偿极限将引发心力衰竭。

2. 心力衰竭

大多数马凡患者左心室大小和形态正常,仅在瓣膜/大血管结构异常出现后因压力负荷导致左室扩张，但仍有小部分患者（<7%）在无瓣膜结构异常时即出现左室扩张,同时可能发展左室功能障碍并导致临床心力衰竭发生。因此患者应留意与心衰相关的症状, 避免一些容易诱发心衰的情况, 做好日常监测.

临床中常见心衰诱因主要包括: 呼吸道感染， 特别是严重的肺部感染将会增加心肌负荷； 快速性心律失常，如心房颤动快速心室率；血容量增加：如摄人钠盐过多，静脉输入液体过多、过快等；过度体力劳累或情绪激动如妊娠后期及分娩过程等也会因增加心肌耗氧量而诱发心力衰竭；不恰当停用利尿药物或降血压药，将会增加容量或压力负荷增加诱发心衰；此外合并症出现也是容易诱发的因素，如冠心病心肌梗塞，甲状腺功能亢进，贫血等。

2.1 心力衰竭的分类及症状

心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，马凡当出现严重瓣膜或血管损伤时将合并发生心力衰竭。心力衰竭的分类和分期对症状的评估和治疗有十分重要的意义，目前分类依据心功能障碍发生部位，功能种类，病程。

• 依据心功能障碍发生的部位可分为：左心衰、右心衰和全心衰

左心衰指左心室代偿功能不全而发生的心力衰竭，临床上较为常见，以肺循环淤血为特征。呼吸困难是左心衰竭的最早和最常见的症状。主要由于急性或慢性肺瘀血和肺活量减低所引起。轻者仅于较重的体力劳动时发生呼吸困难，休息后很快消失，故称为劳力性呼吸困难。

随病情的进展，轻度体力活动即感呼吸困难，严重者休息时也感呼吸困难，以致被迫采取半卧位或坐位，称为端坐呼吸。因坐位可使血液受重力影响，多积聚在低垂部位如下肢与腹部，回心血量较平卧时减少，肺淤血减轻，同时坐位时横膈下降，肺活量增加，使呼吸困难减轻。

阵发性夜间呼吸困难是左心衰竭的一种表现，病人常在熟睡中憋醒，有窒息感，被迫坐起，咳嗽频繁，出现严重的呼吸困难。轻者坐起后数分钟，症状即告消失，重者发作时可出现口唇紫绀、冷汗、肺部可听到哮鸣音，称心脏性哮喘。严重时可发展成肺水肿，咯大量泡沫状血痰，两肺满布湿罗音，血压下降，甚至休克。此外患者尚可以伴随失眠，心悸等不特异症状。

右心衰竭指右心功能失代偿所致的心力衰竭，患者早期可有上腹部饱胀感，同时常伴有食欲不振、恶心、呕吐及上腹部胀痛，此多由于肝、脾及胃肠道充血所引起。肝脏充血、肿大并有压痛，急性右心衰竭肝脏急性淤血肿大者，上腹胀痛急剧。

水肿也是右心功能不全的重要症状，起病早期由于体内先有钠、水潴留，故在水肿出现前先有体重的增加，体液潴留达五公斤以上时才出现水肿。心衰性水肿多先见于下肢，卧床病人常有腰、背及骶部等低垂部位明显，呈凹陷性水肿，重症者可波及全身下肢水肿多于傍晚出现或加重，休息一夜后可减轻或消失，常伴有夜间尿量的增加。少数病人可有胸水和腹水。胸水可同时见于左、右两侧胸腔，但以右侧较多。腹水大多发生于晚期，多由于心源性肝硬化所引起。

右心衰竭者多有不同程度的紫绀，最早见于指端、口唇和耳廓，较左心衰竭者为明显。晚期患者可同时存在左、右心衰竭的临床表现，也可以左或右心衰竭的临床表现为主。

• 依据病程可分为：急性和慢性心衰

急性心衰系因急性的严重心肌损害或突然加重的负荷，使处于代偿状态的心脏功能在短时间内发生衰竭或使慢性心衰急剧恶化。临床上以急性左心衰常见，表现为急性肺水肿或心源性休克。慢性心衰有一个缓慢的发展过程，一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与。

• 依据主要功能障碍分为：收缩性和舒张性心衰

心脏以其收缩射血为主要功能。收缩功能障碍，心排血量下降并有阻性充血的表现即为收缩性心力衰竭，也是临床上所常见的心衰。心脏正常的舒张功能是为了保证收缩期的有效泵血。当心脏的收缩功能不全时常同时存在舒张功能障碍。目前国际上心衰治疗指南多依据左室射血分数对心衰进行分类

2.2 心力衰竭的分级心衰的分期与分级

马凡氏综合征患者并发心衰就诊后，在诊断中常常会发现医生对心力衰竭的程度也进行了评估，这种评估是依据病情轻重而定。临床所依据的分期和分级标准主要有：2001年美国心脏病协会成人慢性心力衰竭指南上提出了心力衰竭的分期的概念，具体分期如下表：

NYHA分级是按诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能的受损状况分为四级。这一分级方案于1928年由美国纽约心脏病学会（NYHA）提出，临床上沿用至今。

3． 心律失常与心原性猝死

在马凡氏综合征患者中, 突变的FNB1基因不仅可造成心脏结构的缺陷,许多患者也同时存在心电活动的异常,也就是心律失常。这种心电活动异常可以继发于心脏结构异常, 也有部分患者在没有结构改变时首发症状即为心律失常。临床观察中发现马凡患者常见心电异常包括: 房性早搏, 室性早搏, 房室传导阻滞, ST段压低与心室复极异常如QT间期延长等。在马凡患者大部分的心律失常并不会造成致命性后果,已有临床观察发现马凡患者室性心律失常发生率为21~40%，死亡率约为4%。

目前认为心律失常发生机制主要包括：1心肌细胞本身电学异常--异常自律性：当心肌细胞本身发生电学异常时，可发出异常冲动，即异常自律性；2. 细胞与细胞间传导异常-----形成折返：细胞与细胞间的传导异常可形成折返，折返可发生在局部心肌细胞，称为微折返，可以同时发生多个微折返，而引起心房或心室颤动；3. 心电学的不均一性--------心律失常发生的电学基础：心电学指动作电位复极时间长短不一致，它可以发生在组织结构正常的心脏，但更容易发生在有基础疾病的心脏（如心脏扩大，心肌肥厚）。马凡氏综合征患者心律失常发生多归因于后两种因素。

心律失常典型临床症状为心悸，也就是通常所说的心慌，患者有时可感觉到心跳的不规则，也有部分患者表现为胸闷气短，头晕，严重时可有晕厥的发生。患者当出现上述的情况应及时就诊并及时行心电图检查以明确。

• 马凡几种常见心律失常的心电图表现：

房性早搏：顾名思义是心房肌细胞提前的搏动，在心电图中表现为提前出现的异常形态的P波。

心房颤动：心房发生无规律地快速收缩，心电图中P波消失代之以小而不规则的f波；心室率极不规则。

心房扑动：心房发生无规律地快速收缩，心电图中P波消失代之以大而规则的F波；心室率规则。

室性心动过速：3个或以上的室早连续出现；QRS宽大畸形，时间≧0.12″；心室率通常为100~250次/分，整齐。

二. 常规检查及监测

1. 超声心动图

超声心动图广泛应用于评价马凡患者心脏瓣膜及主动脉根部情况，因为它方便无创，而且可以在紧急情况下使用是心脏结构和功能监测的常用手段。马凡患者在初步诊断之后，第二次超声心动图（ECG）应在6个月后进行评估主动脉直径的增长和决定随访间隔。此后，应至少每年进行一次超声心动图检查. 除瓣膜及结构情况外, 心室功能评价监测也十分重要,有助于发现早期的心力衰竭患者。

2. 24小时动态心电图

心电图检查有助于帮助患者发现早搏,房室传导阻滞,QT间期延长及ST段压低等现象. 心电图改变可能独立于心脏结构异常, 正如上面谈到过得纤维蛋白1缺陷导致的微折返异常是其可能机制. 欧洲心脏病协会建议对于所有有症状性马凡患者均应行24小时动态心电图检测.

心力衰竭，室性心律失常均为心原性猝死危险因子，也就是说当患者超声检测EF值下降，心电图出现室性心律失常可能提示发生心原性猝死风险增高。例行体检项目中建议包括猝死相关预测指标，临床可行心电检测指标包括：心内电生理检查，心室晚电位、心率变异、QT间期和QT离散度、QT间期变异指数、QRS波宽度、左束支传导阻滞、T波电交替、心率振荡等。心内电生理检查是一种有创性的检测方法，目前最具科学性，但属于有创伤的检查，患者必须住院在导管室进行，目前也不能用于常规检查。其他心电指标均可通过无创心电监测获得，其中T波电交替、心率变异性预测价值最高，部分医院动态心电图可进行这些参数的分析，对预测有一定价值。此外非持续室性心动过速和室性心律失常与患者血浆N端脑前体有关利钠肽（NT-proBNP）水平升高相关，临床对于NT-proBNP测定值也有一定参考价值。

3. 6分钟步行试验

是一项简单易行、安全、方便的试验，用以评定慢性心衰患者的运动耐力的方法。要求患者在平直走廊里尽可能快的行走，测定6分钟的步行距离，若6分钟步行距离＜150m，表明为重度心功能不全；150～425m为中度；426～550m为轻度心功能不全。本试验除用以评价心脏的储备功能外，常用以评价心衰治疗的疗效。合并心力衰竭的患者可在平日生活中试着监测，是一种简便有效的评估办法。

三、 预防和药物治疗

1. 一般生活指导：

对于马凡氏综合征患者在病情稳定时完全可以适应一般日常性工作和生活，随着医学和外科治疗的进展，马凡患者预期寿命已经可以达到正常人群水平。患者需要在自己能力限度以内进行适当的低强度到中等强度的运动，同时应注意避免进行接触性运动及对胸腔内压力改变较为显著的运动，如橄榄球，举重等。因为激烈冲撞可能会造成胸部创伤以及眼部并发症，可屏气而导致心率血压的突然增加。

日常监测中应注意定期检查血压，满意的血压应该控制水平为120/80毫米汞柱一下。吸烟者主动脉扩张程度较高扩张率和解剖发生率高于不吸烟者，因此马凡患者应避免吸烟。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停的患者因睡眠中胸腔内负压升高，可进一步加重主动脉扩张，马凡患者一旦合并睡眠呼吸暂停综合征，应积极接受治疗。

2. 常用治疗药物

马凡氏综合征患者内科治疗主要目的在于预防心脏器质性病变进展，抑制心律失常发生，延缓心脏功能恶化，提高患者远期生存时间。主要药物包括一下几类：

2.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂目前被认为可预防主动脉根部扩张进展, 特别是高血压患者并发主动脉夹层和破裂频率较高，因此推荐应用β受体阻滞剂减少患者主动脉不良事件。临床常用β受体阻滞剂包括：阿替洛尔，普萘洛尔，美托洛尔。β受体阻滞剂目标控制心率为静息心率低于60-70次/分，运动期间最高心率应控制于100次/分以下。。

β受体阻滞剂建议用于早期无论是否存在主动脉扩张，因为主动脉扩张大多数年龄在6-14岁之间。应用中应注意监测β受体阻滞剂相关副作用,如支气管痉挛、低血压和心动过缓等副作用。

2.2 血管紧张素受体阻滞剂

当血管紧张素II（AngII）与血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）结合,血管紧张素II系统激活可促进转化生长因子β产生, 如前所述，转化生长因子β分泌增加可激活其信号传导通路， 导致动脉瘤形成由于细胞外基质降解导致的解剖，以及随后的细胞凋亡和炎症。因此目前认为尝试抑制血管紧张素系统可能有助于预防马凡患者血管病变发生及进展。 有部分临床研究结果已经发表, 证实络沙坦的应用可预防因纤维蛋白1功能障碍所致的心脏结构异常.

2.3血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂,抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化,理论上可抑制该系统,在降压同时抑制瓣膜,主动脉根部结构改变. 血管凋亡平滑肌细胞与囊性内侧变性。目前临床治疗中与β受体阻滞剂的比较（阿替洛尔或普萘洛尔）对主动脉扩张性改变两组无显著性差异.

2.4其他药物

钙通道阻滞剂（CCB）可用于不能耐受β受体阻滞剂者，如哮喘。硝酸盐有静脉压力的作用。这些药剂减少动脉分支的脉搏波反射，降低中心主动脉压。这可能会降低主动脉扩张的速度进展和解剖倾向。

3. 合并心力衰竭的治疗原则

马凡患者合并心力衰竭出现后，治疗上应服从心力衰竭治疗总则。以减轻心脏负荷，抑制心肌结构重构为主。

• 减轻心脏负荷。休息是最简单的减轻心脏负荷的方法，体力活动将增加机体代谢需求，随之心肌收缩频率和力度也将增加，因此当心衰出现时首先应该做的便是减少体力活动。低剂量氧疗也可以帮助增加血液携氧量，改善组织缺氧。

• 控制钠盐摄入：钠盐的摄入可伴随出现容量负荷的增加，简单的道理如果膳食较咸，饮水量也会随之增加。减少钠盐的摄入，可减少体内水潴留，减轻心脏的前负荷，是治疗心力衰竭的重要措施。

• 利尿剂的应用。适当的利尿治疗有助于排出体内积存的过多水分，同样也对减轻心脏的容量负荷有帮助。常用利尿剂：氢氯噻嗪，呋塞米，螺内酯。

• 血管扩张剂的应用：血管扩张剂治疗心力衰竭的基本原理是通过减轻前或（和）后负荷来改善心脏功能。

4. 合并心律失常的处理原则

马凡患者合并出现心律失常后，应做好平素监测，包括日程自测脉搏，血压；规律行心电图/24小时动态心电图监测。依据心律失常种类选择进行口服或静脉药物治疗，β受体阻滞剂在马凡患者主要用于预防主动脉扩张，同时对许多室上性及室性心律失常有效，推荐早期应用对心律失常的发生将会有预防作用。肾素-血管紧张素系统（RAS）在合并心肌肥厚，心力衰竭时过渡激活患者可能出现房颤和室性心律失常，ARB， ACEI类药物可用于合并心肌病变的患者。

严重的心功能不全可能合并恶性心律失常，如心室颤动，临床推荐植入性器械治疗：心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）或植入式心脏除颤器（ICD）或起搏器。

随着医疗水平的提高，越来越多患者在马凡发病早期确诊。了解早期症状，系统监测病情进展，辅助以药物治疗对于预防疾病恶化，术后恢复非常重要。心内科医生也应该加强对马凡综合征的认识，通过点点滴滴细节的治疗帮助患者获得生活质量及未来。