高博精准诊疗 | 碰撞才出火花——呼吸科医生遇到骨髓移植后BOS会发生什么

2020年12月12日，高博医学论坛——精准诊断与治疗专场完美落幕，众多领域内知名诊断及临床专家共话精准诊断与治疗。会议内容涵盖领域内最新前沿研究及临床实践经验分享。

闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是骨髓移植（BMT）后常见的并发症，目前发病机制仍然不清楚，因此也十分难治。不同的患者之间，临床表现、发病情况、预处理方案、免疫抑制剂的应用以及激素使用情况等都各不相同，给治疗带来很大困难。在呼吸科医生眼中，BO的诊疗难点在哪里呢？本次会议上，高博医学（血液病）研究中心张波教授带来了《骨髓移植后BOS诊治进展》精彩分享，现将内容整理如下。

BMT后肺部并发症的分类

首先，BMT后肺部并发症从分类上来讲就非常复杂。血液病肺部并发症分为很多种，其中主要包括感染（细菌、病毒、真菌、结核、原虫）、药物/放射诱发肺损伤、特发性炎性/出血性肺病、骨髓移植后GVHD相关性肺损伤、白血病肺浸润、红细胞或血小板疾病导致的肺浸润、心脏损伤导致的肺水肿及其他等几大类。其中骨髓移植（BMT）后的肺部并发症分类又有所不同。

图1 骨髓移植肺部并发症分类

骨髓移植后的肺部并发症可以分为感染性与非感染性两大类（如图1所示）。此外，移植后在不同时间阶段，并发症的发生几率也不尽相同（如图2所示）。如慢性GVHD、肺泡漏气、纵隔气肿、淋巴增殖性疾病、肺静脉阻塞性疾病、支气管扩张等慢性肺部并发症通常发生在移植三至六个个月后。

图2、移植后不同时间段并发症发生情况

血液系肿瘤常见非感染肺部并发症包括肺泡出血、肺水肿、白血病肺浸润、维甲酸综合征、络氨酸激酶抑制剂诱导肺损伤、植入综合征、噬血综合征等；GVHD相关肺部并发症包括特发性肺炎综合征、植入综合征、弥漫性肺泡出血综合征、嗜酸性粒细胞肺炎、肺细胞溶解性栓子形成、胸膜下弹力纤维增生症、肺静脉阻塞性疾病、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎综合征（OP/BOS)等。只有明确了患者肺部损伤的类型，才能更好的进行治疗。

GVHD相关肺部并发症

特发性肺炎综合征（IPS）是GVHD相关肺部并发症之一，特发性肺炎综合征首先要排除感染，病理学表现为弥漫性肺泡损伤、透明膜形成、肺间隔增厚、炎症细胞浸润等。IPS的诊断需要排除微生物存在，但临床实际操作当中，难以对每位患者进行肺泡灌洗检查，因此在实际临床中，IPS的诊断是一个难题。

图3. 特发性肺炎综合征

植入综合征：主要以弥漫性肺泡损伤为特点。

图4. 植入综合征

肺泡出血（DAH）：病理学特征明显，肺泡出血样改变可见于血小板低、凝血机制障碍的患者，也可由服用阿司匹林等导致，与卡肺囊虫肺炎、病毒性感染非常难以鉴别。骨髓移植后肺泡出血综合征发生率约为10-20%。

图5. 肺泡出血

闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）：机化性肺炎在血液系统肿瘤中发病率高达37%，激素治疗有效。在影像学表现方面与真菌、结核、卡肺囊虫肺炎相似，胸膜下实变、楔形影、梗死样改变，具有游走性、多变性。易造成不可逆的肺损伤，发生BOS，对于BOOP患者应予以重视，早发现、早治疗。

图6. 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎

纤维素性机化性肺炎（AFOP）：与后续BOS的发生密切相关。病理学无典型BO表现。

图7. 纤维素性机化性肺炎

移植早期放射性肺损伤：影像学改变常与感染混淆，对于血液肿瘤患者来说，对放射的敏感性更高，发生严重放射性肺损伤的几率也更高。

图8. 移植早期放射性肺损伤

移植后嗜酸性粒细胞肺炎：嗜酸性粒细胞肺炎是移植后特异性排异表现，影像学表现为间质样改变、片状阴影等。

图9. 移植后嗜酸性粒细胞肺炎

胸膜下间质纤维化：预后较差，早期需大量应用免疫抑制剂、抗细胞因子治疗等，避免病情进展造成呼吸衰竭。

图10. 胸膜下间质纤维化

肺静脉闭塞症(PVOD)：主要表现为“三联征”、右心衰、肺动脉高压、胸水、低氧血症等。

图11. 肺静脉闭塞症

肺细胞溶解性血栓：属于aGVHD的肺部表现之一，移植后胸部CT出现多发的肺周边的小结节影，病理学显示嗜碱的无定形的血栓物质阻塞了中到大的肺血管。应用抗感染治疗无效。

图12. 肺细胞溶解性血栓

移植后尸检发现，气道疾病、血管疾病、间质疾病漏诊率高，尤其以BO和PVOD最为显著。对于移植后患者来说，常处于卧床状态，无法暴露活动后气短等症状，因此医生难以早期识别。气道发生肿胀、水肿时进行BO针对性治疗效果较好，而气道发生纤维组织增生、气道狭窄时，无论如何应用免疫抑制剂都无法逆转病情。

• 骨髓移植后肺脏病理研究提示：骨髓移植后肺部非感染并发症发生率并不低

• 病理表现形式多态性：累及间质、肺泡、气道、淋巴管、小血管等

• 损伤后免疫反应多见（ARDS/AFOP/BOOP/BO）

• 非感染并发症可累计呼吸系统各个部位

• 肺实质病变多见、容易判别

• 小气道损伤早期难以发现

• 病理诊断缺乏标准

• 发病隐匿，早期诊断困难

• 误诊或漏诊率高

GVHD/BOS发病机理进展

肺脏结构从一级支气管到肺泡共23级，小气道无平滑肌，仅有内皮、上皮、粘膜结构。当患者进行骨髓移植时，造血干细胞引起肺泡上皮功能损伤，从而导致气道狭窄。气道损伤后容易受感染、结缔组织病、过敏反应、吸入损伤气体或颗粒、药物、高浓度氧等因素的协同影响，继而发生机化反应，首先出现弥漫性肺泡损伤，然后出现机化性肺炎，最终导致纤维化的发生。但纤维化时期仍然具有良好的治疗价值。

当病变发展到牵拉性支气管扩张阶段，就进入了不可逆阶段，治疗效果比较差。一旦发生BO，5年生存率仅为40-50%，生存质量及预后都不容乐观。早期BO影像学表现不敏感，但仔细观察肺透光度、含气程度、膈肌水平等可以得到提示。

动物试验证明，BO的发展主要经过抗原识别、免疫细胞激活以及成纤维细胞增殖三个阶段。排异反应可以发生在口腔、皮肤、眼睛、肺部、肠道等，由于器官淋巴管、免疫细胞的分布有所不同，所以产生的排异反应也存在差异。

BO的诊断和治疗

关于BO的诊断，肺功能是“金标准”，并且可早期发现小气道通气障碍。建议移植患者在移植后每三个月进行肺功能检查，高危人群每两个月检查一次。尤其是小气道功能的检查，小气道功能的下降往往是BO发生的前奏。除此之外，肺功能还是治疗后评估和判断预后的有效手段。

图13. BOS机制和潜在治疗方案

根据BOS的发生机理，BO的治疗主要采用细胞因子、抑制T细胞、抗白介素8、阿奇霉素等药物。近期一项研究结果显示，美罗华的应用能够延缓肺功能下降速度，减少激素的使用，同时改善FEV1；另外一项研究显示他米巴罗汀同样具有改善肺功能的作用；而芦可替尼的应用无法改善肺功能。

图14. BO的治疗

总的来说，首先需要加深对BO以及其他移植后肺部并发症的认识，加强早期诊断水平，在未形成不可逆损伤之前做到早发现、早治疗。BO的治疗仍然需要不断探索，祖国医学、老药新用等手段都值得尝试。