胰腺神经内分泌小肿瘤：手术切除好还是观察等待好？

胰腺神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%~7%，胰腺神经内分泌肿瘤发病的中位年龄为56岁，女性稍多于男性，多数呈散发。在过去几十年里，随着先进的影像学技术的广泛应用，胰腺神经内分泌肿瘤的发病率增加了6倍以上。然而，对于如何最好地治疗偶然发现的直径在2厘米以下的胰腺神经内分泌肿瘤仍存在争议。虽然大多数胰腺神经内分泌肿瘤表现为惰性生长，一些病变仍具有侵袭性生长的特性。手术切除在治疗这些肿瘤中发挥了至关重要的作用，是能够达到治愈目的的唯一治疗手段。尽管大多数外科医生主张切除所有能产生综合征的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，但根据不同研究的数据，对于2厘米甚至更小的无症状或无功能性胰腺神经内分泌肿瘤选择手术切除还是观察等待尚有争议。

现有的治疗指南

欧洲神经内分泌肿瘤学会和美国国家综合癌症网络指南推荐对于小于2厘米的病变观察等待是一个合理的治疗选项。此外，北美神经内分泌肿瘤协会指南指出：观察等待适用于直径较小的 NF-PNETs且不超过1厘米，但处理1-2厘米的病变应该根据更加个体化的方案，比如年龄，合并症，肿瘤生长速度，分级，手术强度以及病人的偏好。

支持直径小于2厘米或更小的 NF-PNETs行切除手术的理由

常规切除的基本原理是基于淋巴结转移或远处转移的风险。Haynes等人报告称，Haynes等报道，他们研究的PNETs小于或等于2厘米的患者中，有8% (39例中的3例)最终发生转移并死于PNETs。美国国家癌症数据库的分析显示，29%的直径2厘米或更小的PNETs患者有淋巴结转移，切除后的5年总生存率为82%，而未接受手术的患者只有34%。Dong等人分析了989例因NF-PNETs而进行治疗性切除的患者,其中328例肿瘤2厘米或更小的患者接受了切除和淋巴结清扫，12.8%有淋巴结转移，这使肿瘤复发的风险增加了3倍。值得注意的是，肿瘤直径为1.5 – 2厘米的患者淋巴结转移的发生率明显高于1.5厘米或以下的患者(17.9% vs 8.7%)，更高的Ki-67和复发风险(8.0% vs 4.5%)。因此，作者建议患有1.5到2厘米的 NF-PNETs 的病人应慎重考虑手术切除。这些研究表明，小的NF-PNETs 可以转移，因此，有些病人可能更适合接受手术治疗。重要的是要认识到在手术病例中存在选择偏倚。具体来说，年轻的患者、并发症较少的个体以及胰腺体部和尾部有病变的患者更有可能进行切除。另一方面，这些数据也不能确定小的PNETs手术切除和观察等待相对好处的因果关系。

支持2厘米或以下观察的论据

对小的NF-PNETs的惰性生长进行了详细的研究，得出结论: 观察是治疗这些肿瘤的合理选择。Lee 等人评估了133例小于4cm的散发性NF-PNETs患者。在接受观察的77例患者中，在平均随访45个月后，没有疾病进展或疾病特异性死亡的报告。在另一项的研究中，Sadot等人报告了小于3厘米的NF-PNETs患者中104例接受观察和77例接受切除术的回顾性匹配比较研究。尽管观察组中有四分之一的患者最终接受了手术切除(65%的患者接受了医生的建议，31%的患者出现肿瘤体积变大)，中位随访6.6年后，观察组中没有患者死亡或发生转移。其余仅观察的患者，在中位随访44个月时，没有肿瘤生长或影像学证据显示局部或远处转移。Partelli等人进行了一项meta分析，比较了监测和切除的结果，5项研究符合入选标准(包括Lee等人和Sadot等人的研究)，这些研究包括了PNETs大小范围包括2、3、4 厘米或任何大小的患者。327名接受监测的患者中有14%进行了切除(41%是由于体积增大)，但没有观察到小于2cm的PNET肿瘤患者死于疾病或发生远处转移。

观察也可能是首选的方案，因为胰腺切除术仍然与大量术后并发症以及潜在的外分泌和内分泌功能不全的风险相关。术后并发症的一个常见原因是术后胰瘘，30% ~ 45%的患者因小的PNETs接受手术后发生严重的术后并发症。尽管随着手术技术和设备的提高，胰腺切除术的死亡率有所提高，但是在美国国家数据库中，30天的死亡率仍然在4% 到8% 之间。考虑到这些并发症和死亡率，并且由于在监测下的患者很少死于疾病或发生远处转移，早期观察方法对于许多2厘米或更小的NF-PNETs患者是一个更加安全的选择。

其他需要考虑的因素

有显著并发症的老年患者和个体可能更适合于观察，而需要数十年复查的年轻患者更可能需要手术切除。特别的，对于长期的保守治疗患者，需要考虑多种影像学检查、病人的焦虑以及费用，来进行治疗的判断。影像学检查结果可疑淋巴结的患者从切除中获益更多，以及在监测下显示肿瘤生长的患者，尽管从观察到切除所需肿瘤生长的确切程度尚不明确。在2厘米或更小的肿瘤中，1.5到2厘米的肿瘤比更小的肿瘤有更高的风险。肿瘤分级为2级和3级PNETs 转移风险较高; 如果是通过术前的细针吸取活检或活检发现的，应该有一个较低的切除阈值。肿瘤在胰腺内的位置和是否可以进行摘除也是需要考虑的重要因素，因为胰头部病变的切除通常比体尾部肿瘤的切除有更高的并发症发生率和更久的恢复时间。

未来方向

无论观察还是手术切除对于小的 NF-PNETs 来说哪个是更好的治疗策略，需要通过临床随机对照试验来解决。然而，要完成这样一个试验还有诸多挑战，包括大量患者需要同意随机进行长期随访，因为这些患者生存期通常都很长。复发率和生存率的差异可能很小，仅随访影像学检查就需要花费大量的费用。目前，欧洲神经内分泌肿瘤学会正在对2厘米或更小的散发性无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进行前瞻性研究，目标是收集1000名患者的监测数据(CT，MRI， 68Ga-PET/CT，超声内镜检查；每6个月进行一次，持续2年，然后每年进行一次，持续5年) ，或采用相同的监测策略进行外科手术生命的次要终点。因为分配给每个组是基于医生的偏好，也会存在选择偏倚。目前，小于1厘米的肿瘤患者可以安全观察，而那些1-2厘米的 NF-PNETs 患者最好根据北美神经内分泌肿瘤协会的指导方针进行个性化治疗。