陈功教授：未来结直肠癌免疫治疗的突破需要基础研究的突破（转载）

原创： 肿瘤资讯

转自：良医汇-肿瘤医生APP

2019年3月22日—23日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国癌症研究协会(AACR)携手举办的2019年CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛暨2019年CSCO-AACR免疫治疗联合研讨会在上海隆重召开。会议期间【肿瘤资讯】采访到中山大学附属肿瘤医院的陈功教授，陈教授就微卫星稳定（MSS）型结直肠癌免疫治疗的可能突破方向做了详细介绍，最后强调未来免疫治疗的突破必须是以基础研究的突破为基础。

陈功教授：目前能够从免疫治疗中获益的结直肠癌患者中，以微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者最为突出，但此类患者比例只有5%～8%。中山大学肿瘤医院自2011年开始对所有手术切除的肠癌原发病灶标本进行免疫组化检测错配修复（MMR）蛋白是否表达的研究，Ⅳ期肠癌中错配修复缺陷（dMMR）肿瘤比例是4.7%，与国外报告的结果非常接近，再次表明此类患者较少的同时，也从另一个侧面反映了MMR基因突变，由于新抗原的增多，使人体免疫系统仍处于比较正常的状态，患者因此较少发展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR肿瘤比例比较高，为15%～20%。相对于MSI-H肿瘤是热肿瘤，95%以上的结直肠肿瘤是冷肿瘤，目前免疫治疗在冷肿瘤患者中的应用非常困难，未来在以下两个研究方向可能会有突破。

第一，除了MSI-H之外，找到一些新的标志物，以便从微卫星稳定（MSS）人群中甄别可对免疫治疗有应答的患者。PD-L1是筛选肺癌和黑色素瘤免疫治疗获益人群的很好指标，但在结直肠癌中的应用却是失败的。比较有前途的两个指标是肿瘤突变总负荷（TMB）和新生抗原总负荷（TNB），实际上TMB 和TNB与dMMR有重叠交叉，也就是大部分错配修复正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考虑尝试免疫治疗。最有前途的标志物可能是POLE和POLD基因突变，这两个基因是DNA修复的最后一道关卡，一旦突变，肿瘤负荷会非常高。我们中心的肠癌病例观察发现，POLE和POLD突变患者绝大多数都是MSS型，MSS型肠癌中POLE和POLD突变概率只有1%或更少，Ⅳ期肠癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期肠癌可能略高，也就是说如果患者是MSS，想尝试免疫治疗，现在比较有前途的证据只有TMB、POLE和POLD突变，如果有上述改变，可以考虑尝试免疫治疗，否则无论是PD-1单抗还是PD-L1单抗亦或是与CTLA-4单抗两种免疫治疗联合，结果均不理想。

第二，确定是MSS型的结直肠肿瘤，同时也没有任何一个可以考虑尝试免疫治疗的阳性标志，这样的患者如何进行免疫治疗呢？概括一下主要有以下四种方法：一是联合免疫治疗，如PD-1抑制剂联合CTLA-4单抗或PDL-1抑制剂联合CTLA-4单抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫联合治疗均失败，伊匹木单抗不论是联合纳武利尤单抗还是帕博利珠单抗治疗，结果均失败。但在2019年ASCO GI上，来自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次报道了阳性结果，该研究中98%的患者都是经过标准治疗失败的MSS型晚期肠癌，采用CTLA-4单抗tremelimumab联合PD-L1单抗durvalumab治疗，并与最佳支持治疗对比，结果主要研究终点总生存时间（OS）达到，OS延长2月余，死亡风险降低也达到了研究预设的35%。但这项研究并未得到业界广泛认可，因为其结果并不像MSI-H患者那样突出，研究中没有患者获得完全缓解（CR），治疗反应率不足1%，而 MSI-H患者治疗反应率为40%～50%，OS获益很长，一般都超过半年以上。所以这项研究结果虽然阳性，但我个人认为对现有治疗并不会带来太多改变。第二种尝试就是把冷肿瘤变成热肿瘤，也就是将免疫原性低的状态变成免疫原性高的状态，这主要通过联合其他治疗来实现，如抗血管生成治疗以及一些靶向药物。美国开展的一项抗血管生成治疗联合化疗后再联用PD-L1单抗治疗的研究也已失败告终，未能证明通过抗血管生成和化疗调节逆转免疫冷肿瘤状态。第三种尝试是MEK抑制剂。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突变被阻滞后，MHC-I类抗原上调，从某种意义上讲将冷肿瘤变成了热肿瘤，所以罗氏公司采用MEK抑制剂cobimetinib联合PD-L1单抗atezolizumab治疗，Ⅱ期研究结果显示，治疗反应率18%，但遗憾的是Ⅲ期研究失败。第四种尝试是与局部治疗联合，如放疗。理论上认为放疗可导致肿瘤凝固性坏死，释放新抗原，但在肠癌中联合治疗的效果如何仍待探索。此外，消融也可导致肿瘤细胞坏死，但能否释放新抗原仍是未知。综上所述，正如陈列平教授所言，MSS免疫耐受型肿瘤或是冷肿瘤，要想有免疫治疗上的突破，必须潜心基础研究，没有基础研究的突破是不会有免疫治疗上的根本突破。