肝细胞癌合并胆管癌栓多学科诊治中国专家共识（2020版）

肝细胞癌（以下简称肝癌）的发病率在全世界常见恶性肿瘤中位居第6位，每年新发病例约74万，近一半在中国。我国肝癌相关病死率仅次于肺癌和胃癌，位居第3位［1-2］。肝癌多侵犯血管形成血管癌栓，或侵犯胆管形成胆管癌栓，胆管癌栓发生率为0.5%~2.5%［3-5］。胆管癌栓可沿肝内胆管向肝门部胆管延伸，甚至阻塞胆总管导致黄疸、胆道出血等，自然病程为1~3个月［6-7］。

目前，国际上对肝癌合并胆管癌栓的诊断与治疗研究较少且未达成共识。巴塞罗那临床肝癌分期及美国癌症联合委员会肝癌分期中均未阐述肝癌合并胆管癌栓的诊断及治疗策略。包括我国在内的东南亚国家的专家提出了关于肝癌外科手术、 TACE、放射治疗及联合多种治疗手段的综合治疗［8］。因此，中国医师协会肝癌专业委员会基于现有的循证医学证据，尤其是我国学者针对肝癌合并胆管癌栓的临床研究成果，经编写组专家反复讨论及修订，形成《肝细胞癌合并胆管癌栓多学科诊治中国专家共识（2020版）》（以下简称本共识），旨在规范、普及和提高对肝细胞癌合并胆管癌栓的诊断和多学科治疗水平，改善该疾病总体预后。

本共识证据等级分为6级，基于此的推荐意见共分5个级别［9-10］。见表1，2。

一、肝癌合并胆管癌栓的诊断与分型

(一)诊断及鉴别诊断

胆管癌栓的术前诊断主要依靠影像学,肝脏占位性病变及癌栓梗阻平面以上胆管扩张是其主要影像学特征,确诊依据术后病理学检查。

影像学检查手段包括(1)超声及超声造影检查:超声检查能较好显示肝癌部位、大小、形态及梗阻平面以上胆管扩张。对肝外胆管及一级分支胆管癌栓能较好显示,位于二级分支以上胆管癌栓较难显示。胆管癌栓表现为扩张胆管内可见实性回 声,呈条状及结节状,与肝癌病灶相连。超声造影检查肝癌病灶动脉期呈高增强,静脉期及延迟期呈低增强,部分病例消退不明显。(2)CT检查:CT平扫检查肝癌病灶和胆管癌栓呈低密度影,癌栓梗阻平面以上胆管扩张;动脉期肝癌病灶和胆管癌栓快速强化,呈高密度影;门静脉期及肝静脉期肝癌病灶和胆管癌栓快速退出,呈低密度影[11]。肝内胆管扩张在静脉期更为明显,但胆管癌栓仅累及亚肝段时,可不伴有胆管扩张。(3)MRI及MRCP检查:胆管癌栓梗阻平面以上胆管扩张是MRCP检查的主要特征,MRCP检查能较好显示胆管癌栓在肝内外胆管内的位置和分布,胆管癌栓位于肝外胆管、左右肝管及部分II级胆管,MRCP检查表现为充盈缺损;位于II级胆管以上胆管癌栓充盈缺损较难发现,但可以通过对梗阻平面以上胆管扩张间接判断胆管癌栓位置。(4)PET-CT检查:PET-CT检查主要用于排除其他部位有无转移灶,细小病灶发现率较低,针对Ib型和II型胆管癌栓,PET-CT检查可见其摄取值与原发肝癌病灶一致[12]。(5)PTC或ERCP检查:PTC和ERCP都属于有创检查,不作为诊断胆管癌栓优先检查方法。PTC穿刺通常选择健侧肝内胆管入路,一方面可以充分引流胆道,减少胆道压力,有利于健侧肝功能恢复,另一方面可以作为术后胆道引流,避免放置T管[13]。ERCP检查能较为直观显示胆管梗阻的部位和狭窄程度,对部分病人还可以行病理学活组织检查或相应治疗。

推荐意见1:建议肝癌合并胆管癌栓病人的影像诊断学方法首选MRI及MRCP检 查(III,A)。

胆管癌栓需与以下常见情况相鉴别:(1)肝癌病灶压迫胆管表现为肝癌压迫肝内胆管可致远端胆管扩张,影像学检查可见肿瘤紧贴受压胆管,但胆管癌栓所致胆管扩张,肿瘤与扩张胆管起始部有一定距离,这是两者主要区别。(2)肝门部胆管癌:与位于第一肝门区肝癌合并胆管癌栓表现相似,都可表现肝门部胆管内占位性病变和左右肝胆管扩张。肝门部胆管癌表现为肝门部胆管壁增厚,胆管肿瘤增强造影检查表现为渐进性强化,而肝癌及胆管癌栓常见表现为快进快出,胆管肿瘤相关标志物检 测值升高有利于鉴别诊断[14-15]。(3)肝内胆管细胞癌:肝内胆管细胞癌可表现为肝脏占位性病变和远端胆管扩张,其CT或MRI检查表现与肝癌特点不同,AFP 和CA19-9有助于鉴别诊断。(4)肝癌合并胆道出血:肝癌合并胆道出血表现为腹痛、黄疸及上消化道出血。肝癌合并胆管癌栓可表现为梗阻性黄疸、腹痛及上消化道出血。胆管内新鲜出血CT检查为高密度,胆管癌栓为低密度,前者动脉期无强化,后者静脉期有强化,有助于两者鉴别。(5)肝癌伴肝衰竭:终末期肝癌常伴肝衰竭,也可表现为黄疸,但无肝内外胆管扩张。

(二)分型

目前,胆管癌栓分型包括Ueda分型、Satoh分型、日本肝癌研究小组分型,这3 种分型仅以癌栓分布范围为依据,分型与预后关联性不强。程树群教授团队的研究结果显示:胆红素水平和胆管癌栓侵犯范围均与治疗手段及预后密切相关[16-19]。本共识编写委员会综合分析国内及国际各胆管癌栓分型的病情 评估、治疗选择和预后判断等因素,推荐使用程树群教授团队提出的胆管癌栓分型,其是唯一同时兼顾 胆管癌栓范围及胆红素水平的临床分型,该分型将 胆管癌栓分为肝内型和肝外型:(1)肝内型(I型),即癌栓局限于肝内,其中Ia型为胆管二级分支及以上癌栓,Ib型为 胆管二级分支癌栓。(2) 肝外型 (II型) , 即癌栓位于肝总管和(或)胆总管内,IIa型为TBil<300 μmol/L,IIb型为TBil≥300 μmol/L。

二、肝癌合并胆管癌栓首次治疗方法推荐

治疗原则:肝癌合并胆管癌栓的治疗应以肝功能基础为前提,根据肿瘤情况和胆管癌栓分型,首次治疗尽量选择能最大程度去除或控制肝癌原发病灶及胆管癌栓的方法,强调通过联合多学科的综合治疗手段,延长病人生存时间和改善生活质量。

(一)手术治疗

手术切除是肝癌合并胆管癌栓的首选治疗方法。有研究结果显示:无论I型或II型胆管癌栓,梗阻性黄疸不是手术的绝对禁忌证,手术切除疗效优于非手术切除(证据级别IIb),围术期病死率<5%,R0手术切除后5年生存率达31.0%~43.6%,中位生存时间达23.7~45.8个月,明显高于TACE治疗组[4-5,20-24]。

手术切除适应证:(1)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~1分。(2)肝癌原发病灶可切除并排除肝外转移。(3)胆管癌栓分型为I型、IIa型。

手术方式:一般情况和肝功能良好的病人首选解剖性肝切除术,同时切除肝内病灶及相应病变胆管,肝脏储备功能良好病人行半肝及以上的大范围肝切除术可减少肿瘤残留及复发风险[4,23-26]。(1)Ia型胆管癌栓病人应根据肝癌位置及胆管癌栓范围,行解剖性肝段或半肝切除术。(2)Ib型及II型胆管癌栓病人应在其预留剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR)足够的条件下,尽量行病变侧半肝切除或扩大半肝切除术。(3)II型胆管癌栓病人,建议行前入路肝实质离断联合胆总管切开取栓术,建议采用“q型胆管切开取栓术”[27](图1)。(4)术中发现无法行R0切除的病人,可行姑息性肝癌切除联合胆管癌栓取栓术,术后综合治疗可提高病人生活质量及延长生存时间[5]。(5)癌栓与胆管处理:肝内胆管癌栓通常与肿瘤整块切除,对肝外胆管癌栓的处理是行肝外胆管切除术还是胆总管切开取癌栓术,目前尚无定论[4,20,23,28]。多数胆管癌栓呈膨胀性铸型生长,与胆管壁多无紧密粘连,易于剥离,不建议常规行肝外胆管切除术,但若癌栓与胆管壁粘连紧密且冰冻切片病理学检查阳性,则建议行联合肝外胆管切除术[29-30]。

围术期处理:(1)术前减轻黄疸治疗标准包括①IIb型转化为IIa型后方可手术(证据级别IIb)[19]。②合并急性胆管炎病人。③梗阻性黄疸时间>4周,合并明显营养不良尤其是高龄病人。(2)术前胆道引流首选行PTCD,可以避免ERCP操作过程中潜在的肿瘤播散、癌栓出血及胆道感染等风险(证据级别III)。(3)预留FLR<40%病人应积极行PTCD减轻黄疸治疗后联合其他手段,待FLR增加至≥40%,TBil<50 μmol/L再行手术治疗[27]。

提高病人术后生存率措施:(1)辅助性TACE,术后辅助性TACE可降低胆管癌栓病人的术后复发率,延长其生存时间(证据级别IIb)[31]。(2)术后化疗或辅助性靶向治疗可能对延长病人生存时间有益(证据级别III)[32]。

目前尚无肝移植治疗肝癌合并胆管癌栓的大宗病例报道。有研究结果显示:行肝移植治疗肝癌合并胆管癌栓的5年生存率可达20%~50%,但复发率高达 46.2%~80%[29,33]。肝移植术后高复发率制约其在肝癌合并胆管癌栓中的应用。但是,对于肝硬化严重、无法接受常规手术治疗的肝癌合并胆管癌栓病人,肝移植可作为一种值得探讨的治疗方式。

推荐意见2:ECOG 0~1分、肝癌原发病灶可切除、胆管癌栓I型或IIa型的病人可行手术切除(IIb,A)。

推荐意见3:ECOG 0~1分、肝癌原发病灶可切除、胆管癌栓IIb型病人建议术前PTCD,转化为IIa型后再行手术切除(IIb,B)。

推荐意见4:建议胆管癌栓病人术后行辅助性TACE(IIb,B)。

(二)非手术治疗

胆管癌栓的非手术治疗适用于肝肿瘤不可切除、伴肝外转移或IIb型胆管癌栓病人,及时行胆道引流改善肝功能,控制肝内病灶及癌栓生长,延长病人生存时间。

1.胆管腔内区域性治疗:II型胆管癌栓的胆管腔内区域性治疗包括内镜下取栓、腔内胆管癌栓消融和胆道引流等,为迅速解除胆道梗阻。随着内镜技术的进步,胆道取栓或胆管癌栓消融的成功率已达89%~100%[34-35]。与单纯胆道支架比较,胆管腔内区域性治疗可最大程度控制胆管癌栓,延长胆道通畅时间。胆管腔内区域性治疗应依据病人实际情况谨慎实施,治疗过程中需注意胆道出血、胆汁渗漏等并发症。

胆道引流包括内镜下胆道支架植入术、超声内镜下胆道引流和PTCD等,适用于无法行手术治疗的胆管癌栓伴胆道梗阻的病人。胆道引流可明显减轻病人临床症状、改善肝功能,是转化手术或进一步行其他非手术治疗的前提。有研究结果显示:胆管癌栓病人出现黄疸后其中位生存时间仅为1~3个月,行胆道引流后可明显改善病人生活质量,并延长中位生存时间至3~7个月[6-7,36]。非手术病人的胆道引流首选内胆道支架,可通过ERCP或者经皮胆道穿刺植入。文献报道金属支架的通畅时间较塑料支架延长1~3个月[35]。超声内镜下胆道引流适用于行ERCP治疗失败的胆管癌栓病人,包括超声内镜下对接技术、超声内镜下顺行途径技术和超声检查引导下经腔内胆汁引流(包括胆管十二指肠吻合术和肝胃吻合术),总体成功率为77%~94%,并发症发生率为5%~27%,应依据病人实际情况谨慎实施[37]。PTCD适用于无法进行内引流的胆管癌栓病人,需注意防止脱管、胆汁渗漏及水电解质失衡等。

推荐意见5:肝癌原发病灶不可切除、胆管癌栓II型伴有梗阻性黄疸的病人行胆道引流(IIb,A),同时可谨慎施行胆道取栓或消融术(IIb,B)。

2.TACE:TACE是治疗不可切除肝癌合并胆管癌栓的常用方法。韩国一项回顾性调查结果显示:胆管癌栓病人行TACE后的中位生存时间为6.0个月,优于保守治疗组的1.6个月[36]。海军军医大学第三附属医院报道胆管癌栓病人行TACE治疗后中位生存时间为11.0个月,明显优于保守治疗组的3.0个月[5]。TACE与其他治疗方法如放射治疗、靶向治疗等联用可能取得更佳疗效。国内的一项研究结果显示:TACE联合125I粒子支架治疗肝癌合并胆管癌栓病人,其中位生存时间可达11.0个月,长于单纯TACE组的9.0个月,建议TACE联合其他治疗方法提高疗效[38]。

推荐意见6:肝功能Child-Pugh A级或B级、ECOG 0~1分、肝癌原发病灶不可切除胆管癌栓病人可选择行TACE(IIb,B),建议与其他治疗如放射治疗、靶向治疗等联用(IIb,A)。

3.放射治疗:随着放射治疗技术的进步,三维适形放射治疗、调强适形放射治疗和立体定向体部放射治疗等的发展可提高靶区剂量的同时,最大限度保护了正常肝组织,在肝癌治疗中发挥越来越重要的作用。Iwamoto等[39]报道了45例肝癌合并胆 管癌栓和(或)门静脉癌栓病人,放疗后局部控制率为42.5%,中位总体生存时间可达 13.3个月。Suh等[7]的研究结果显示:放疗对于胆管癌栓的局部控制率可达67%。Huang等[40]的研究结果显示:放疗联合TACE治疗病人中位总体生存时间为13.4个月。一项纳入641例梗阻性黄疸病人的荟萃分析结果显示:内放疗联合胆道支架与仅行胆道支架比较,可明显延长支架通畅时间和总体生存时间,建议不可切除肝肿瘤的胆管癌栓病人选择放射治疗,并可与其他治疗方式如TACE、胆道支架等联用[41]。

靶区定位采用CT和MRI检查图像融合技术确定肝癌大体肿瘤范围再加5~10 mm。原发肿瘤和胆管癌栓可分开照射。放射治疗最佳剂量和分割目前尚无足够证据,但文献报道放射总剂量应>45 Gy[7]。

推荐意见7:肝功能Child-Pugh A或B级、ECOG 0~1分、肝癌原发病灶不可切除的胆管癌栓病人可选择放射治疗,放射治疗靶区可包括原发灶和胆管 癌栓或仅胆管癌栓(IIb,B),建议同时联合TACE(IIb,A)。

4.抗病毒治疗:HBV持续感染是乙型病毒性肝炎相关肝癌发生、发展、复发的重要危险因素,更是肝癌病人死亡的危险因素,抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌病人生存[30]。胆管癌栓虽已是肝癌发展的中晚期阶段,抗病毒治疗仍不容忽 视,如何选用药物及用药时机参考《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》(Ia,A)[42]。

5.系统性治疗:阿特利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体(T+A)、索拉非尼和仑伐替尼已被cFDA批准为不可手术或转移性肝癌的一线治疗药物,可适用于肝功能Child-Pugh A级所有类型肝癌合并胆管癌栓病人(Ia,A)[43-45]。瑞戈非尼或阿帕替尼可用于一线治疗失败病人的二线治疗(Ia,A)[46]。

EACH研究结果显示:含奥沙利铂的化疗方案(FOLFOX)对晚期肝癌可获得部分客观疗效,病人耐受性尚好,一般情况较好或者已合并肝外转移的病人可考虑应用(Ib,A),建议同时对癌栓进行区域性治疗[47]。

免疫检查点阻断剂(CTLA-4阻断剂、程序性死亡受体-1、程序性死亡受体配体-1阻断剂等)有一定的抗肿瘤作用,其与靶向药物联用可获得更好的效果,其在肝癌合并胆管癌栓治疗中作用有待大规模的临床研究加以验证[48]。

对于肝功能Child-Pugh C 级,合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病的病人,因无法耐受针对肿瘤的治疗,建议行支持治疗。若进行支持治疗后肝功能有好转,则可依据诊断与治疗路径考虑相应的治疗。

此外,对于不可切除肝癌合并胆管癌栓病人,可采用适宜的中医、中药治疗改善症状,减轻放化疗不良反应,提高生活质量。

推荐意见8:建议胆管癌栓伴乙型病毒性肝炎的病人行核苷类似物抗病毒治疗,并选择强效高耐药屏障药物(Ia,A)。

推荐意见9:T+A方案、索拉非尼、仑伐替尼可作为肝癌合并胆管癌栓病人的基本药物(Ib,A),建议与其他局部治疗方法如手术、TACE、放射治疗等联用;瑞戈非尼及阿帕替尼可用于索拉非尼、仑伐替尼耐药的二线治疗(Ib,A);靶向药物与免疫检查点抑制剂联合方案适应于一线或二线系统治疗(Ib,A)。

推荐意见10:对于肝功能Child-Pugh C 级,合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的病人,建议仅行支持治疗(Ia,A)。

三、肝癌合并胆管癌栓开展多学科协作诊断与治疗流程及路径

多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team,MDT)通过多学科的协同诊断与治疗,有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势,使病人获益最大化。肝癌合并胆管癌栓的诊断与治疗特别需要通过MDT制订诊断与治疗方案。本共识编写组专家经多次讨论后形成肝癌合并胆管癌栓治疗路径图(图2):首先评估胆管癌栓病人肝功能状态,胆管癌栓I型和IIa型病人可根据肿瘤是否可切除、胆管癌栓类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发病灶可切除的胆管癌栓I型或IIa型病人首选手术治疗,术后辅以TACE治疗。原发病灶不能切除的胆管癌栓I型病人首选TACE联合放疗,IIa型病人则优先考虑胆管区域治疗联合TACE和放疗。IIb型病人首先行胆道引流和(或)胆管内区域治疗,转化为IIa型则可行相应治疗,若肝功能改善不明显则建议仅行支持治疗。肝功能Child-Pugh C级胆管癌栓病人仅行对症支持治疗。若合并远处转移,I型胆管癌栓病人可考虑行系统化疗,II型病人则首先给予胆管内区域治疗和(或)系统化疗。索拉非尼、仑伐替尼适用于Child-Pugh A级的胆管癌栓病人,瑞戈非尼适用于索拉非尼、仑伐替尼耐药的胆管癌栓病人的二线治疗,也可采用靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案。

四、展望

我国肝癌病人在病因、肿瘤生物学行为等方面与欧美国家病人存在差异,且合并胆管癌栓病人病情复杂。目前对肝癌合并胆管癌栓的治疗报道较少,现有的专家共识推荐意见循证医学级别还较低。因此,充分利用我国病例资源,建立更科学的分型标准,通过开展更多的随机对照研究,开发、验证更多有效的胆管癌栓诊断与治疗方法对本共识内容不断补充和更新非常重要。同时也要重视我国中医、中药辨证论治整体治疗观在肝癌合并胆管癌栓中的应用。

此外还需补充以下两点:(1)对于胆管癌栓合并门静脉癌栓或肝静脉/下腔静脉癌栓,关于此部分病人的研究较少,暂可同时参照《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018版)》《肝细胞癌合并肝/下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2019版)》进行治疗[49-50]。(2)胆管癌栓同时合并门静脉高压症的诊断及治疗可参考相关共识[51]。