高泌乳素血症，垂体MRI正常，到底怎么治？
各种原因引起的外周血泌乳素（prolactin，PRL）水平持续增高的状态称为高PRL血症。临床上，对于确诊为病理性的高PRL血症患者，都会想到去做垂体MRI。
病例速递
基本资料：患者女，28岁，职员，已婚。
主诉：因“发现血泌乳素升高3天”入院。
现病史：患者3天前在外院常规体检，发现血泌乳素升高，高达147 ng/ml (正常范围2.5-15 ng/ml；免疫荧光法)。患者12岁月经初潮，月经周期规律，至今无月经紊乱，无泌乳、头痛、视力改变，性欲正常，备孕中。
既往史：既往体健。未服用任何特殊药物。
体格检查：精神可，神志清楚，营养良好，体型肥胖，体重74kg，身高165cm，BMI27.18kg/㎡，毛发分布正常，心肺腹未及异常，双下肢不肿，神经系统未见异常。
辅助检查：外院血常规、粪常规未见异常，肝肾功能、血糖正常，性激素全套血泌乳素147 ng/ml （正常范围2.5-15 ng/ml；免疫荧光法），余正常。腹部超声示轻度脂肪肝，子宫附件超声未见异常。垂体MRI平扫/增强未见异常（图1）。
图1 垂体MRI冠状位平扫（A）和增强扫描（B）均未见异常
A2：血清PRL由垂体前叶PRL分泌细胞合成及分泌的。中枢神经系统下丘脑通过PRL抑制因子（PIF）和PRL释放因子（PRF）对PRL起双向调节作用，以PIF占优势。下丘脑弓状核结节漏斗多巴胺系统合成分泌多巴胺，经轴突达正中隆起，由垂体门脉系统输送到垂体前叶PRL细胞，结合D2受体，是最主要的生理性PIF。促甲状腺激素释放激素（TRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）促等属于PRF。有PRL在雌激素、孕激素、皮质醇、胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。
A3：垂体PRL分泌有脉冲波动，频率约90分钟1次，受睡眠、进餐、应激等生理因素影响。入睡后60～90分钟血PRL水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后1小时内迅速下降，上午9～11时进入低谷；进餐30分钟内PRL分泌增加 50%～100%，尤其是进餐高蛋白高脂饮食；应激状态如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短暂性升高。月经周期中期、黄体期及妊娠期血PRL水平也明显升高。
Q4：除了生理因素，还有哪些因素会引起PRL的升高？
A4：还有药物因素、病理因素都可引起血PRL升高，现总结如表1、2：
表1 导致高PRL血症的药物及可能机制
Q5：影响PRL的因素这么多，检测血PRL时要注意什么？
A5：测定血PRL水平时，采血有严格的要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午9~11时到达，先清醒静坐半小时，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激。解读结果须结合临床。
A6：高PRL血症的临床表现：
￭异常泌乳：即指非妊娠或产后停止哺乳>6个月仍有乳汁分泌，为自发或触发；男性患者也可乳腺发育。￭女性月经紊乱及不孕：包括月经量少、稀发或无排卵月经，甚至闭经；系高PRL直接抑制GnRH-促性腺激素的合成及释放，脉冲分泌频率、幅度减弱；雌激素正反馈作用消失，引起卵泡发育受阻所致。￭肿瘤压迫症状：PRL大腺瘤时可出现神经压迫症状如头痛、双颞侧视野缺损、眼睑下垂、复视、眼球运动障碍等；大腺瘤压迫正常垂体组织还可引起其他垂体前叶功能受损表现，如继发性甲状腺功能减退或肾上腺皮质功能减退。
￭多激素混合腺瘤或多发内分泌腺瘤病症状：合并分泌生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素等混合腺瘤可伴有其他垂体前叶激素分泌过多表现，如肢端肥大症、甲状腺功能亢进、库欣综合征等。此外，PRL瘤还可是多发内分泌腺瘤病Ⅰ型的表现之一，故要注意有无胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺功能亢进等其他内分泌腺体功能异常表现。
￭其他：雌激素水平低导致骨量丢失加速、低骨量或骨质疏松。低雌激素状态引起生殖器官萎缩、性欲减低、性生活困难。PRL还作用于肾上腺皮质，使血脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐水平升高，引起体毛过长、痤疮。
Q7：患者需要进一步完善哪些检查，以明确PRL的病因？
A7：若血 PRL<100 ng/ml，应先排除诸多生理性或药理性因素及肝肾病变等引起的高PRL血症。通过病史可知，患者上述因素可排除。患者鞍区MRI正常，孕激素、雌激素正常，无肿瘤、胸壁疾病、乳腺疾病和多囊卵巢综合征证据，这些病理因素也可排除。所以还需要完善甲状腺功能检查，排查甲状腺功能异常。
完善甲状腺功能检查，辅检回报：甲状腺功能及甲状腺自身抗体正常。
Q8：目前综合辅助检查和病史，患者高泌乳素(PRL)血症的病因可能是什么？A1：目前可排除原发性甲状腺功能减退引起的高PRL血症，根据上一期主任查房：高泌乳素血症，垂体MRI正常，到底怎么治？（一）排除了其它所列病因，可考虑特发性高PRL血症或大分子PRL血症。所谓特发性高PRL血症，是指血PRL水平轻度增高并伴有症状，但未发现任何使血PRL水平升高的原因。该患者无高PRL血症症状，因此也可排除特发性高PRL血症。患者需高度怀疑大分子PRL血症。A2：一般来说，正常妇女及高PRL血症患者血PRL分子以单体PRL为主（占80%），生物活性及免疫活性最高；二聚体（即大分子PRL，相对分子质量50 000）及多聚体（即大大分子PRL，相对分子质量>100000）各占8%-0%及1%-5%，生物活性减低，免疫活性不变。所谓大分子PRL血症，是指血中PRL分子超过50%为大分子PRL（或大大分子 PRL）。因此，血PRL水平与临床表现可不一致。
Q10：哪些情况下需要考虑大分子PRL血症？如何诊断？A3：研究表明，10%-46%的高PRL血症的病因是大分子PRL血症必须高度重视。一旦误诊，患者很可能就会长期接受不必要的药物治疗。在下列情况下必须考虑大分子PRL血症：￭血PRL水平中度增高，但无相关症状；
￭使用常规剂量多巴胺受体激动剂（溴隐亭等），血PRL水平下降不明显。
大分子PRL血症需要经聚乙烯二醇沉淀才能诊断，有些医院并不具备此条件，对于确诊为病理性高PRL血症（中度增高）的患者，如果垂体MRI平扫联合增强未见异常，同时也无症状，即可诊断为大分子PRL血症。
辅检回报：经聚乙烯二醇沉淀，患者血PRL为7.2 ng/ml(正常范围2.5-15 ng/ml；免疫荧光法)。Q11：患者可以明确诊断为大分子PRL血症，那么是否需要治疗呢？哪些情况下高PRL血症需要治疗？
A4：大分子PRL血症是无需治疗的，只需随访观察。无需治疗的情况还包括：￭药理性高PRL血症：停药3 天后复查血PRL水平，权衡利弊后决定是否更换不升高血PRL水平的同类药；￭血PRL<100 ng/ml、泌乳量少、有规律排卵月经，无生育要求：定期随诊观察。
￭垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。
A5：高PRL血症首选多巴胺受体激动剂治疗，常用有溴隐亭、α二氢麦角隐亭何卡麦角林。用量用法及注意事项包括：￭溴隐亭：最常用，可以缩小PRL瘤体，但不良反应较多，主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘）和体位性低血压（头晕、头痛），多数在短期内消失。为减轻不良反应一般从小剂量开始，初始剂量为1.25 mg/d，建议晚上睡前跟点心口服；根据患者反应，每 3-7天增加1.25 mg/d，直至常用有效剂量5.0-7.5 mg/d，一般不需大于此量。如果肿瘤体积和PRL控制不理想，则可以逐步加量至15 mg/d。对溴隐亭不敏感或不耐受者，可更换其他药物或手术治疗。￭α二氢麦角隐亭：初始治疗患者从5 mg（1/4片）每天2次开始，餐中服用，1-2周后加量，并根据患者血PRL水平变化，逐步调整至最佳剂量维持，一般为20-40 mg/d。长期耐受性高，心血管副作用少于溴隐亭，无体位性低血压出现。￭卡麦角林：是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，且作用时间更长。对溴隐亭抵抗（每天使用15 mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的患者改用此药仍有效。卡麦角林半衰期长，为65小时，只需每周给药1-2次，常用剂量为0.5-2.0 mg（1-4片），安全性更好。药物治疗无效或效果欠佳、药物治疗不耐受、巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压或侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者以及复发性垂体腺瘤等需要手术治疗。
Q13：服用药物治疗的高PRL血症患者如何进行监测？A6：监测方法包括监测血PRL和鞍区MRI及视野检查：￭复查鞍区MRI：PRL大腺瘤患者每3个月检查1次，在多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应考虑是否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤而改用其他治疗；PRL微腺瘤每1-2年重复鞍区MRI检查；如治疗后血PRL水平不降反升、出现新症状也应行MRI检查。
￭复查视野：有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视野。如无改善或不满意应在治疗后1-3周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。
Q14：高PRL血症在治疗期间，药物如何减量、维持及停药？
A7：治疗过程中若血PRL水平已正常、症状好转或消失，可考虑开始将药物减量。PRL大腺瘤患者应先复查MRI，确认瘤体已明显缩小、PRL水平正常后才可开始减量。减量应缓慢分次进行，以溴隐亭为例，通常每1-2个月减少1.25 mg/d，同时复查血PRL水平，如正常，直至减量至最小有效剂量作为维持量，可为每日或隔日1.25 mg长期使用。维持治疗期间，一旦再出现月经紊乱或PRL水平升高，应查找原因，必要时复查MRI决定是否再加量。小剂量溴隐亭维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后，可考虑停药。停药初期每月复查血 PRL水平，3个月后可每半年查1次，若又升高仍需长期以最小有效剂量溴隐亭维持。
高PRL血症在临床并不少见，诊断思路的关键在于寻找病因。对于鞍区MRI正常的高PRL患者，要想到特发性高PRL血症和大分子PRL血症，而无症状时需要考虑的是大分子PRL血症。大分子PRL血症无需治疗，仅需动态随访。需要药物治疗的患者应秉持低量起始、缓慢加量、全程监测、长期维持的原则。
三甲
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