CADASIL

之前对基因研究一直心存抵触，觉得离临床工作太远了。

今天参加一个会议，我的导师朱以诚教授做了一个CADASIL重新认识的演讲，让我彻底改变了这个想法。

今天就借着说基因的机会，说说CADASIL是什么?

有人认为罕见，其实不是的。我们没有意识到而已。

该病全称：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病。它是一种由第19号染色体NOTCH 3基因致病性变异所致的常染色体显性遗传的脑血管病。

脑卒中和血管性认知功能障碍是该类患者发生并发症和死亡的主要原因。

从病理生理上来说，它是由改变半胱氨酸的基因致病性变异导致的。

划重点：半胱氨酸的致病性变异很重要。

这种变异会引起血管壁中层的病变，主要累及小的穿通动脉、微动脉和脑部的毛细血管。

划重点：血管病中层，不是动脉硬化常累及的内膜。

其血管基础病变是一种特异性的累及小动脉和毛细血管的非动脉粥样硬化性，非淀粉样血管病变，主要发生在脑部，也可见于其他器官。

该基因的蛋白产物，对于血管平滑肌细胞分化和血管发育至关重要。

在患者中，该蛋白受体的胞外部分结构与蓄积于血管内，蓄积发生的胞质膜上紧邻颗粒状嗜锇物质沉积，形成本病的特征。

早年的流行病学研究主要来自欧洲，当时报道发病率极低，但是后续报道发现，改变半胱氨酸的NOTCH3致病性变异发生率显著增高。

对这个基因的重新认识是近年社区基因研究的突破性成果。

这种增高说明该变异的表型广泛，包括典型的病例、轻度小血管病和不外显的临床隐匿病例。

临床上患者往往表现以下一项或多项：比如脑卒中发作、认知障碍、青年时有先兆的偏头痛、精神行为异常或者是急性可逆性脑病。其他表现可能有癫痫发作、脊髓损伤或脊髓梗死。

脑出血会发生在CADASIL患者吗？有的，但是极少。不过，在韩国一项病例系列研究中却发现，连续纳入20例症状性CADASIL患者，进行磁敏感成像检查，在5例患者检出了7处脑内出血，并且在2例患者中，脑出血恰是其起病的最初表现，出血位于基底节、丘脑、小脑和顶叶，出血最大的直径是1.2~2.8厘米。

诊断方面，患者如果存在典型的临床表现和脑部的影像学特征，尤其是有脑卒中和痴呆阳性家族史的时候，通常应该怀疑该病。

确诊需要以下两个检查之一：

第一，基因分析证明存在典型的NOTCH3致病性变异，第二皮肤活检证明小血管内有特征性、超微结构沉积物。基因检查方面，全世界报道了有200多种不同的致病性变异，所有的变异都发生在NOTCH3跨膜受体的胞外区域，也就是在表皮生长因子-EGFR重复序列结构域内变异，包括错义变异、剪接位点变异和小的框内缺失突变。超过90%的患者存在致病性错义变异。一般来说致病性变异显示出高度刻板性，因为所有变异都涉及半胱氨酸残基。

致病性变异主要集中在N末端，约60%的变异位于外显子4，约85%的变异位于外显子2~6。识别致病性变异，除了能确立诊断外，对遗传咨询和检测有风险的亲属也很关键。

鉴别诊断方面，需要考虑获得性和遗传性疾病。获得性包括散发性小血管病伴或不伴高血压作为主要危险因素，多发性硬化，原发性中枢神经系统血管炎；遗传性因素包括Fabry病，CARASIL，HTRA 1基因杂合致病性变异导致的家族性小血管病，某些形式的白质营养不良。

治疗方面，在原有相关处理和对症治疗的基础上，通过从社区人群和病例队列获得的流行病学资料，以及从基因方面获得的新的认识来看，基因跳跃治疗也许会成为一种很有希望的方案。