“渐冻人”能治吗？ 邓艳春

通常说的“渐冻人”是一类因神经元损伤之后逐渐出现肌无力、肌萎缩、肌束颤动，后期出现呼吸肌无力等症状的一种慢性进展性运动神经元病。也是一种罕见病。

运动神经元病是一大类疾病，里面包括好多种类型，最初包括四种类型：肌萎缩侧索硬化症（ALS）、进行性脊肌萎缩症（PMA）、进行性延髓麻痹（PBP）、原发性侧索硬化症（PLS）。而有新版教材中把脊髓肌萎缩症（SMA）也算其中一个类型。今天主要针对SMA讲一下治疗。不管怎么分类，以前，因为基因检测手段的限制，对SMA的识别不够，这类病人可能混在“渐冻人”这一大类中，备受没有有效治疗手段的煎熬；如今，科学的快速发展为这一亚类的“渐冻人”——SMA带来了福音，SMA的治疗有了实质性的突破，国内也有了针对5q SMA的基因治疗药物。下面就这一问题，给大家做以解答：

1. 1. 什么是SMA？

2. 2. 什么是5q SMA ?

3. 3. SMA有什么临床表现？

4. 4. 怎样确诊5q SMA ?

5. 5. 5q SMA 的治疗新药是什么？

6. 6. 诺西那生钠的疗效如何？

7. 7. 诺西那生钠的给药途径是什么？

8. 8. 诺西那生钠有什么不良反应？

9. 9. 诺西那生钠的疗程是多久？

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种罕见严重的遗传性致残致死性疾病，是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因。以下主要是对常见的5q SMA介绍：

★1.Q:什么是SMA?

A:SMA是由于运动神经元存活基因 1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的无力和肌萎缩为主要临床特征的遗传性神经肌肉病^{[1, 2]}。SMA是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因，但不影响认知及智力。

★2.Q:什么是5q SMA ？

A:5q SMA是指由位于染色体5q11.2–13.3的SMN1 基因纯合缺失/突变引起，SMN2 基因是SMA修饰基因，SMN2基因的拷贝数与疾病的严重程度有关^{[1, 3]}。

★3.Q:怎样确诊5q SMA ？

A:临床诊断或临床疑似 SMA 的患者均应进行基因检测确诊。

SMN1基因拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断,SMN2基因拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。SMN1基因纯合缺失 [0+0] 型占比95%，优先进行拷贝数定量分析，如多重连接探针扩增（MLPA）、荧光定量PCR等；SMN1基因微小变异检测：[0+1^d] 型占比5%，常用检测方法有SMN1基因特异性长片段PCR结合巢式PCR、RT-克隆测序方法、Sanger测序等^[3]。

★4.Q:5q SMA 的治疗新药是什么？

A:诺西那生钠注射液是治疗5q SMA 的新药，靶向促进SMN2 mRNA外显子7剪接，增加全长度功能性SMN蛋白生成^[4]。2016年在全球推出第一个也是目前中国唯一一个批准用于治疗5q SMA的药物诺西那生钠注射液，该药于2019年2月获得中国国家药品监督管理局上市批准。同年，中国SMA诊治中心联盟（ASCC）正式成立，2019年10月，国内首批SMA患者接受了诺西那生钠注射液的治疗，截至2020年10月，国内已有超过100位SMA患者接受了药物治疗。全球超过10000人接受治疗。

★5. Q: 诺西那生钠注射液的疗效如何？

A：在大样本、长期临床研究中，诺西那生钠注射液显示出对SMA患者显著且具有临床意义的疗效。ENDEAR研究显示诺西那生钠注射液显著增加SMA 1型患者无事件生存期和总生存期，可缩短因呼吸问题导致的住院时间^[4]。ENDEAR-SHINE诺西那生钠注射液长期治疗可使SMA 1型患者运动功能下降逆转并进一步改善，长期治疗可改善不同年龄段SMA 1 型患者运动功能，首次用药年龄越小改善越大，长期治疗的年龄较小的SMA 1型患者可持续获得WHO运动里程碑。CHERISH研究显示接受诺西那生钠注射液治疗的SMA 2型和3型患者运动功能持续改善^[5]，CHERISH-SHINE不同年龄SMA 2型和3型患者接受诺西那生钠注射液长期治疗均可改善及稳定运功功能。在真实世界的研究诺西那生钠注射液治疗SMA 1型患者14个月后，约1/3可获得独坐能力，SMA 1型和2型患者诺西那生钠注射液治疗后显著改善运动功能^[6]。

★6. Q:诺西那生钠注射液的给药途径是什么？

A:目前诺西那生钠的给药途径是经腰椎穿刺鞘内注射给药^[7]。

★7. Q:诺西那生钠注射液有什么不良反应？

A:诺西那生钠注射液在有症状的婴儿和晚发性SMA患儿中证明了良好的安全性。大多数报道的不良事件和严重的不良事件与典型的SMA或腰椎穿刺过程中的事件的性质和频率一致。常见的不良反应:发热、上呼吸道感染、鼻咽炎、呕吐、头痛、便秘等^{[7, 8]}。

★8.Q:诺西那生钠注射液的疗程是多久？

A:目前推荐剂量为每次 12 mg(5 ml)。

在确诊后应尽早开始治疗，于第 0 天、第 14 天、第 28 天和第 63 天给予 4 次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。

参考文献

[1] 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J]. 中华医学杂志, 2020,100(40):3130-3140.

[2] Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution[J]. Trends in Neurosciences, 2021,44(4):306-322.

[3] 潘建延, 谭虎, 周妙金, 等. 脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志, 2020,37(3).

[4] Finkel R S, Mercuri E, Darras B T, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. The New England journal of medicine, 2017,377(18):1723-1732.

[5] Mercuri E, Darras B T, Chiriboga C A, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med, 2018,378(7):625-635.

[6] L S, A G, R J, et al. Efficacy of nusinersen in type 1, 2 and 3 spinal muscular atrophy: Real world data from Hungarian patients. [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2020,27(Jul):37-42.

[7] Claborn M K, Stevens D L, Walker C K, et al. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2019,53(1):61-69.

[8] Darras B T, Farrar M A, Mercuri E, et al. An Integrated Safety Analysis of Infants and Children with Symptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Nusinersen in Seven Clinical Trials[J]. CNS Drugs, 2019,33(9):919-932.