晚期非透明细胞肾癌治疗的最新进展及临床建议

随着生活环境和生活方式的变化，肾癌在人群中变得越来越常见，大多数患者都被告知为肾透明细胞癌，而且还被告知治疗效果极好，那么除去那大多数，少数的非透明细胞肾癌患者，其预后和治疗又如何呢。毋庸置疑，无论透明细胞肾癌还是非透明细胞肾癌，早期发现、早期手术治疗是最佳的治疗措施，这在临床中毫无争议，因此本文也不再赘述。晚期透明细胞肾癌因为患者众多，研究也相对透彻，其一线、二线甚至三线治疗都有相对明确的结论，而非透明细胞肾癌因发病率较低、患者少，研究也较少，因此，本文将从有限的研究中，选择高质量和证据等级的文献进行循证医学解读。

非透明细胞肾癌约占所有肾癌病例的20%-25%，根据2016年世界卫生组织的分类，包括近15种不同亚型，不同亚型之间在形态学、组织学、基因组和临床异质性上差异巨大，其中最常见的亚型是乳头状肾细胞癌（又分为I型和II型）、嫌色细胞癌和未分类肾细胞癌。对于晚期非透明细胞肾癌患者，其预后和治疗反应历来不如透明细胞肾癌，很大程度上是由于非透明细胞肾癌缺乏vhl主干突变。

在过去的近20年里，由于缺乏对各种非透明细胞肾癌生物学驱动因素的了解，以及很少有专门特别是针对任何一种特定的非透明细胞肾癌亚型的前瞻性临床试验，因此，对非透明细胞肾癌的治疗在很大程度上是透明细胞肾癌的缩影；此外，试验通常包括多种非透明细胞肾癌亚型，有时还伴有透明细胞肾癌成分，以及不同程度的髓样分化。因此，对任何一次临床试验的解释都经常受到其他因素影响，难以得出明确结论。

根据不等证据等级研究的结果，相比于伊维莫司和替西罗莫司，舒尼替尼已成为事实上的药物选择。尽管总有效率、中位无进展生存期和中位总生存期在不同研究之间有所不同，但舒尼替尼的总有效率小于20%，无进展生存期为6-9个月，中位总生存期约为15个月；伊维莫司的效果更差。多项其他研究显示，使用阿西替尼、培唑帕尼、卡博替尼以及免疫抑制剂都有一定获益，但疗效有限。

基因测序在肿瘤学中的广泛出现，使得非透明细胞肾癌在突变和代谢水平进一步清晰，并揭示了非透明细胞肾癌亚型的不同突变序列。例如，FH缺乏的肿瘤、遗传性平滑肌瘤肾细胞癌对血管内皮生长因子及雷帕霉素靶蛋白两类药物组合的反应似乎很好(总有效率44%)，但对免疫抑制剂的反应似乎很差(总有效率0%)。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗遗传性平滑肌瘤肾细胞癌患者的总有效率为64%，中位无进展生存期为21.1个月，可考虑作为作为该人群的一线治疗。具有肉瘤样或横纹肌样特征的肾癌对免疫抑制剂非常敏感，单独或与血管内皮生长因子抑制剂联合使用，携带TSC1/2或MTOR突变的患者偶尔对依维莫司表现出持久的反应。MET驱动的乳头状肾细胞癌可能对选择性MET抑制剂敏感，但鉴别肿瘤是否真的MET依赖仍具有挑战性。因此，基因测序可能对部分患者选择药物治疗一定价值，但也并没有想象中的那么神奇，患者可量力而行。

在泌尿外科权威杂志《欧洲泌尿学》上，有学者对31例乳头状肾癌(20例)、嫌色肾癌(9例)或未分类肾癌(2例)进行了前瞻性的临床研究，试验药物为酪氨酸激酶抑制剂的乐伐替尼以及依维莫司。根据国际转移性肾癌数据库协会的标准，大多数参与者被归类为中风险或较低风险，少数人曾接受过减瘤性肾切除术，研究结果表明：经放射学检查证实的总有效率为26%，疾病控制率为84%，中位无进展生存期为9.2个月。不过，有趣的是，嫌色细胞肾癌患者的总有效率为44%，疾病控制率为78%，但是这一发现还需要前瞻性的研究和随访来进一步验证，因为这可能代表着对嫌色细胞肾癌患者而言，这种组合是非常有治疗前景的。但不幸的是，中位总生存期仍然只有15.6个月。其不良反应和临床适应症同透明细胞肾癌一致。

同样值得注意的是，最近的两项试验增加了数据，支持对非透明细胞肾癌患者使用卡博替尼和帕博利珠单抗。研究结果清楚地显示了卡博替尼相比于舒尼替尼的优势，无进展生存期和总有效率分别为9.0个月和23%，而舒尼替尼分别为5.6个月和4%。

鉴于络氨酸酶抑制剂和免疫抑制剂在非透明细胞肾癌中都有一定的效果，将这两类药物联合应用是合理的下一步，也有相应研究正在进行中。络氨酸酶抑制剂、依维莫司及免疫抑制剂三个药物的组合应用，是否会取得理想结果，仍不为人知，但其毒性可能太大，需进一步临床研究探索。

结合上述研究结果，可以发现，对于任何非透明细胞肾癌患者，我们建议考虑以下治疗原则：

1）应该请泌尿生殖系统领域的病理专家进行病理诊断，从而正确地确定亚型，这有助于制定治疗决策；

2）应该考虑对特定患者进行基因测序，使用最新的标本，最好是转移性病变，因为这可能有助于确定诸如ALK、TSC1、TSC2、MTOR或MET等可以指导治疗的靶点；

3）具有肉瘤样或横纹样分化的非透明细胞肾癌患者应一线使用免疫抑制剂联合治疗；

4）对那些年轻或有家族史的患者进行遗传评估；

5)卡博替尼、帕博利珠单抗、贝伐单抗/厄洛替尼、贝伐单抗/依维莫司和乐伐替尼/依维莫司都是合理的一线治疗方案，具体根据特定临床情况而定，这些药物的治疗先后顺序尚无有效证据。

非透明细胞肾癌患者的评估和管理虽然取得了一定进展，但仍有许多工作要做。我们预计，下一个十年将会出现对这一罕见和多样化的患者进行更精确的分子分类和生物标记物导向的治疗，届时也会给患者带来更多福音。