灰质异位症

灰质异位症

定义

脑灰质异位症（gray matter heterotopia，灰质异位症）是指在胚胎时期大脑皮层发育过程中，神经母细胞移行中途受阻而聚集在室管膜下、脑白质、皮质内的一种先天性颅脑畸形。可单独存在，常合并其他畸形。

发病机理

灰质异位症的发病机制是神经元向大脑皮质异常迁移的结果。确切原因尚未完全阐明，大多数学者认为，在胚胎发育第3～5 个月（10-16周）脑室周围间质中神经细胞的异常迁移或凋亡失败导致皮层下神经元无法迁移到正常位置，因而在白质中异常积聚。

目前尚未完全明确脑灰质异位症详细的发病机制，多认为放射状胶质纤维完整性、趋化因子、细胞外基质粘附因子、神经生长因子及神经递质均参与脑灰质异位症病理过程。

妊娠7周，原始脑室内细胞生成生殖基质，沿放射状胶质纤维自脑室表面向脑表面迁移，促进脑皮质形成，在此过程中放射状胶质纤维完整性是实现神经元移行的基础条件。而促进神经元细胞向远侧移行的趋化因子则为神经元细胞移行的驱动因素。妊娠12周后，感染、辐射、中毒及相关遗传因素均可破坏放射状胶质纤维细胞完整性，降低趋化因子水平，神经元就与胶质纤维分离开来，而在正常颅脑发育过程中，这种分离只发生于大脑皮质中。在这个神经元移行的过程中，导致这种化学接触物质浓度明显降低的原因很多，遗传、感染、中毒、辐射、缺血、缺氧等等，都是灰质异位症的诱发原因。

基因学发现

关于室管膜下灰质异位症目前已报道的 10 个基因座：FLNA、ARFGEF2、FAT4、DCHS1、NEDD4L、INTS8、EML1、AKT3、MCPH1 和 C6orf70（也称为ERMARD）与其病因有关，这些基因中的变异解释了约 25% 的散发性大脑畸形，其中 FLNA 的变异是最常见。

最典型和最常见的 室管膜下灰质异位症 是由 Filamin A （FLNA）基因突变引起的，其位于 Xq28 上，在 100% 的X-连锁的双侧 室管膜下灰质异位症 家族患者中可以检测到，散发患者中仅有 26% 可检测到。它是 X 连锁显性遗传。Filamin A 蛋白质通过与质膜上的几种蛋白质相互作用调节细胞骨架重组，从而导致细胞形状和迁移的变化。在散发病例中，有少部分是由 Filamin A 基因突变引起，绝大多数没有检测到已知突变基因，其发病机制尚未完全明确。室管膜下灰质异位症 常与多种先天性畸形和认知障碍等相关，心脏畸形是与 Filamin A 相关的 室管膜下灰质异位症 最常见的非神经系统异常，包括心脏瓣膜病和动脉导管未闭等。

在一个家族中发现了的 FLNA 外显子 8 处的无义突变（c.1119C>G），使位于 373 位上的 Tyr（酪氨酸） 改变成Ter（p.Tyr373Ter），导致高度保守的酪氨酸蛋白生成受阻，产生截断蛋白，从而对整个肌动蛋白的生成、结构以及功能产生了较大的影响，导致了该家族的 室管膜下灰质异位症。

有两个基因证实与SBH 的发生有关，DCX(同时被称为 doubecortin 或者 XLIS)，定位于X染色体Xq22.3-q23；为主要的致病基因；该基因在胚胎早期高表达，出生后表达明显降低也提示该基因与神经系统发育密切相关。另一个基因为 LIS1(也被称为 PAFAH1B1，编码一个血小板激活因子乙酰水解酶 bata1 亚单位）位于染色体 17p13.3。目前国内未见该类患者相应基因检测的详细报道。本研究对临床诊断明确的患者进行相关基因检测，发现患者的 DCX2号外显子 c.451A>G 突变，相应氨基酸突变为 p.K151E（赖-谷），为新发现错义突变，可能为致病性突变。

临床分型和影像学表现

Jacob（1936 年）将灰质异位症分为室管膜下（结节）型和板层型，后者病灶位于皮层或深部脑白质中。 自 1988 年 Barkovich 等发现带状灰质异位（又称双皮质综合症）后，把灰质异位症分为室管膜下型、局灶型和弥漫型，后两者与室管膜不相连。局灶型相当于板层型灰质异位症。弥漫型为带状灰质异位症，带状灰质异位症亦称为双皮质综合征，该类型在皮层下白质内形成一层灰质带，与皮层平行，表现为病灶处的灰质带内、外各有一层白质，将其与脑室及皮层分开，整个皮层从软脑膜至室管膜之间可分为皮质-白质-灰质带-白质四层结构。

室管膜下灰质异位症分为3 个亚型，典型（双侧对称型）、双侧不对称型和单侧型。

经典型双侧侧脑室旁结节样灰质异位症MＲI 表现为双侧对称的灰质结节沿着侧脑室缘分布，特 别 是 额 角 和 体 部，并有限地延伸至枕角，不累 及 颞 角，或仅轻微累及颞叶，不 伴 海 马 结 构 异常。

临床表现

小的灰质异位患者可无临床症状。

典型的脑灰质异位症在临床上主要表现为两大基本特征

(1)反复癫痫发作,发作间隔频率高。大多数癫痫发作患者为全身强直性发作,且药物难以控制；

(2)全面性发育迟缓表现为智力功能明显低于同龄水平,同时伴有适应性行为缺陷的一组疾病。又有全面性发育迟缓、精神缺陷、智力发育障碍等。运动系统受损，表现为单为单侧或双侧肢体运动能力减退及局部运动障碍等。

灰质异位症的主要临床特征是癫痫发作、智力低下和神经功能障碍。癫痫发作是灰质异位症最常见的临床表现。文献报道约 80%的脑灰质异位患者出现不同程度的癫痫发作。癫痫发作的类型多样，包括全身性强直-阵挛发作、失神发作、失张力跌倒发作、复杂部分性发作、简单部分性发作等，其中以全身性强直-阵挛性发作最为常见。有研究发现，灰质异位症合并癫痫发作的 20 例患者中，有 15 例（75%）同时合并不同程度的其他颅脑发育异常， 因此该作者认为 灰质异位症 患者是否引起癫痫发作， 不能完全依靠脑灰质异位的分型和发病部位，是否合并其他脑发育畸形是引起 灰质异位症 患者癫痫发作的另一重要原因。

一些针对室管膜下灰质异位症的文献指出，双侧室管膜下灰质异位症 患者的病情相对较轻，癫痫发作常始于10-20 岁，且发作频率低；单侧室管膜下灰质异位症患者的癫痫发作较早，通常在10 岁前起病，且发作频率较高，甚至达到每日多次发作，具有药物难治性癫痫的特征。

有一项针对单侧室管膜下灰质异位症的研究，纳入３６例，发现局灶性癫痫发作可见于所有患者，大多数患者癫痫发作频率持续较高。仅７例患者（19.4%）发作频率较低经过联合使用ＡＥＤｓ治疗后达到癫痫无发作。多数患者为药物难治性癫痫。

无论是双侧还是单侧，大多数癫痫患者均表现为部分性发作继发全面性发作。室管膜下灰质异位症 中大多数异位结节在结构和功能上与上覆皮层连接，所连接的最常见的灰质部位是同侧上方皮层的离散区域，其次是同侧区域的非上覆皮质和对侧皮质，最常见的部位是颞叶、顶叶和枕叶。一项基于室管膜下灰质异位症患者全脑高分辨纤维束成像的研究显示，异位结节和大脑皮层之间有异常神经纤维的存在，并且癫痫持续时间长的患者异常纤维连接强度更高。异常纤维连接可能是神经功能障碍的关键结构基础，在癫痫发病中起重要的作用。癫痫发作的可能机制，一是没有适当的抑制性作用，二是异常反馈回路引起异位的皮质区域和上覆皮质可能存在过度兴奋性。

室管膜下灰质异位症 脑电图具有正常的背景活动和正常的睡眠特征，并且存在多焦点的脑电图异常和双侧放电。一项使用电极接触室管膜下灰质异位症 患者异位结节和上覆皮质的研究显示，73.4％的患者异位结节和功能连接的皮质同时发生癫痫发作，而只有 20.3％的患者仅发生在异位结节，仅 6.3％的患者发生在远离结节的大脑皮质。在多发灰质异位结节中，一些结节可能是活动的，并且能够产生癫痫发作，而另一些结节则不是。

影像学表现

室管膜下型脑灰质异位时,病变多位于室管膜周围或室管膜下,病变可单发亦可多发,形态多样,呈结节样、波浪样、锯齿状或带状,病变有占位效应邻近脑实质可受压变形,异位的脑灰质可深入胼胝体。

局灶性皮下型病灶位于皮层下与脑室之间,表现为异位脑灰质与皮层相连并向白质区域过度延伸,并可见不规则的团块状呈岛状、桥梁状或鸟喙样突入脑白质内。结节型病灶多位于脑室周围,表现为大小不等的结节状,紧邻侧脑室可多发表面或突入侧脑室,病变可单发亦可多发。

弥漫性或带状脑灰质异位临床最少见,该类型在层下白质内形成一层灰质带与皮层平行,表现为病灶处的灰带内、外各有一层白质将其与脑室及皮层分开。整个皮层从软脑膜至室管膜之间可分为皮质-白质-灰质带-白质四层的结构称为双皮质综合征。

此外，灰质异位症常合并脑裂畸形、巨脑回畸形、多微小脑回畸形、透明隔缺如和胼胝体发育不良、小脑发育异常等。

诊断与鉴别诊断

根据典型MRI表现，诊断并不困难，需注意鉴别诊断问题。

室管膜下型脑灰质异位应与结节性硬化及瘤细胞室管膜种植相鉴别。结节性硬化也常发生于室管膜下,但常伴有钙化,CT上表现为高密度影,MRI图像T1W1、T2W1均为低信号，有时结节周围被厚薄不均的高信号环所包绕，增强后非钙化部分可见强化:瘤细胞室管膜种植结节增强后有强化,并有原发肿瘤病史。

局灶性皮下型脑灰质异位应与闭唇型脑裂畸形及肿瘤相鉴别。闭唇型脑裂畸形侧脑室壁有典型的尖角状裂隙,在形态上可以相区别。脑肿瘤的信号改变与灰质信号不同,且常伴有瘤周水肿,而异位的灰质与正常的灰质信号相同。

弥漫型脑灰质异位应与无脑回畸形相鉴别,无脑回畸形影像表现与灰质异位相似,但并不具有典型的皮质一白质一灰质带一白质的“双皮层”结构,鉴别不难。

评估与治疗

来康复科就诊的灰质异位症，多合并智能与运动发育落后，根据患儿病情，需行Gesell、韦氏、语言评估等，需定期复查长程脑电图。康复治疗采用对症康复治疗，改善患儿发育水平，如有癫痫发作，及时应用卡马西平、左乙拉西坦、托吡酯等药物对症治疗，必要时神经内科就诊。

病因治疗

对于癫痫发作的患儿，对于合并难治性癫痫的患儿，可考虑立体定向结合射频热凝术手术治疗。