甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）的检出率越来越高，外科手术量随之增加。由于其常见生物学行为惰性、费用和外科手术的风险，在合适的偶然发现的PTMC病例中建议将主动监测（active surveillance，AS）和超声引导下的微创治疗（minimally invasive treatments，MITs）作为甲状腺切除术的替代方案。外科手术和放射性碘是治疗分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）颈部复发转移的经典手段。但对放射性碘无反应、外科手术并发症的风险、对生活质量的不良影响或患者拒绝再次外科手术，使得AS和MIT被考虑作为生长缓慢的DTC淋巴结转移的替代方案。此外，对于拒绝外科手术的放射性碘难治性远处转移患者，MIT被建议作为综合治疗方案的一部分。欧洲甲状腺协会和欧洲心血管和介入放射学会共同起草了合理应用MIT指南。基于PubMed系统性检索、采用循证医学方法并结合专家组成员的知识和实践经验，制定了本指南的内容和具体建议。我们建议对DTC在外科手术、放射性碘治疗、AS或MIT之间权衡时，由包含具有介入放射学专业知识的成员在内的多学科小组对人口学、临床、组织学和影像学特征进行评估，以恰当筛选符合MIT指征的患者。对于外科手术风险高、预期寿命较短、有相关合并症或不愿意接受外科手术或AS的低风险PTMC患者，可考虑采用热消融治疗（thermal ablation，TA）。由于激光消融、射频消融和微波消融是安全性和有效性类似的TA手段，应根据各中心的具体能力和资源来选择。不建议在PTMC治疗中使用酒精消融和高强度聚焦超声。对于存在外科手术风险或拒绝进一步外科手术的放射性碘难治性颈部复发患者，可考虑采用MIT作为颈部外科手术的替代方案。有利于MIT的因素包括既往颈部外科手术史、存在外科手术并发症、转移灶体积小以及<4个侧颈部淋巴结受累。对于存在无法切除的寡转移或寡进展远处转移灶的患者，考虑将TA作为可选治疗方案之一以达到肿瘤局部控制或缓解疼痛的目的。考虑将TA与骨修复和外照射放疗结合，作为拒绝其他经典治疗手段的疼痛性骨转移的可选治疗方案。

在过去的几十年中，分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的发病率在欧洲持续升高，估计在女性和男性中分别高达每10万人年9例和3例 [1]。即使不同国家的流行病学报告存在差异，总体来说甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）约占DTC的80%-85%，滤泡癌约占5%-10%，其余是髓样癌和未分化癌[2]。大多数DTC不是侵袭性肿瘤，其疾病特异性死亡率在女性和男性中分别为每10万人年0.7和0.5[1]。在初步治疗成功后的10年随访中约1.4%的患者出现PTC的局部复发，其中大部分发生在8年内[3]。然而在诊断时处于晚期的患者中，复发或结构性疾病持续存在的风险迅速上升。根据ATA复发风险分期系统[4]，估计分别有<5%、6%-20%和>20%的患者被归类为低、中、高风险的疾病持续存在或复发。

大多数DTC经首次外科手术或按需进行的放射性碘消融（radioiodine ablation，RAI）治疗成功治愈 [4]。但有一些问题尚未得到解决。

甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）的偶然发现越来越多，甲状腺外科手术量也随之增加[5]。由于PTMC常表现为惰性，以及外科手术的费用和风险，主动监测（active surveillance，AS）和超声（ultrasound，US）引导下的微创治疗（minimally invasive treatments，MITs）被提出为甲状腺切除术的替代治疗方案，用于有适应证的偶然发现的PTMC[4, 6-8]。

此外，一项使用US进行随访的研究发现在完全外科手术切除后，DTC患者群体中高达7%、PTMC患者中高达2.4%可探及局部复发[9, 10]。对于随访过程中逐渐增大的DTC转移灶，经典治疗方法是再次行分区外科手术，但淋巴结清扫术仅能使21%-61%的患者获得生化指标缓解[11, 12]。此外可能引发新的患者管理问题，可能的原因包括放射性碘摄取缺失、外科手术并发症风险升高、再次外科手术对生活质量的影响或者患者在首次颈部外科手术后拒绝再次外科手术。由于上述原因以及DTC的淋巴结复发常表现为惰性，目前的甲状腺癌指南建议对于直径≤10 mm且表现为缓慢生长的颈部淋巴结转移应考虑AS[4]。作为替代方案，目前提出了各种影像学方法引导下的MITs作为偶然发现的惰性颈部DTC复发的门诊治疗手段[13]。

DTCs中高达10%的病例发生远处转移，其中肺和骨是最常受累的器官[14]。目前对转移患者有多种可选治疗方案，包括RAI治疗、酪氨酸激酶抑制剂、外科手术、放射治疗（外照射放疗[external beam radiation therapy，EBRT]）和MIT[15]。MIT是在针对身体虚弱或拒绝外科手术的RAI难治性转移性甲状腺癌患者的多学科治疗方案中提出的，目的是在最小创伤下实现对肺、骨和肝脏受累的局部控制和/或疼痛缓解。

目前主要的甲状腺癌指南对MIT在恶性甲状腺疾病管理中的应用关注较少[4, 16]。由于该领域的信息和技术资源发展迅速 [17]，本指南的适用范围是基于现有最优科学证据和作者们的专业知识，为MIT的恰当使用提供临床实践指南。

欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）和欧洲心血管和介入放射学会（Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe，CIRSE）的执行委员会委托一个由3位主席（L.H.、G.M.和E.P.）领导的工作组制定本指南。该小组提议由其他8位作者（4位来自CIRSE，4位来自ETA）组成指南小组。提议的依据包括临床经验、学术水平、是否为ETA或CIRSE成员以及参与意愿。ETA和CIRSE指南委员会批准了该小组的构成。

在PubMed进行系统性搜索后将相关文献纳入考虑。采用循证方法，结合小组成员的知识和实践经验来制定内容和具体建议。采用建议、评估、发展和评价分级（The Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation，GRADE）系统对推荐强度和证据质量进行评级[18]。

与既往指南一致，我们使用了以下编码系统：强烈推荐用1表示，弱推荐或提议用2表示。证据等级如下：极低质量（ØOOO）、低质量（ØØOO）、中等质量（ØØØO）和高质量（ØØØØ）证据。在谷歌表格平台（Google LLC, Mountain View, CA, USA）建立一份电子问卷，分发给所有参与者，并进行两轮德尔菲专家调查法以达成共识。

经工作组讨论并达成共识后，草案被发送到指南委员会征求意见，随后在ETA网站上发布4周供成员进行批判性评价。作者和指南委员会对收到的意见进行了评估，将由此产生的修改纳入最终版本后提交《欧洲甲状腺杂志》。

一般来说在MIT之前，必须通过细针抽吸活检或粗针穿刺活检来明确DTC复发的诊断。如果手术时间较短，那么PTMC、颈部淋巴结转移和远处转移的消融首选局部麻醉，根据患者意愿结合或不结合清醒镇静。对于需要长时间治疗（超过60分钟）的远处转移灶的消融则首选全身麻醉。

MIT在原发性甲状腺癌的治疗中主要应用于偶然诊断的PTMC患者[40, 44, 50-54]，而在其他类型患者中很少使用[43-45]。

由于PTMC常表现为惰性，以及费用和外科手术的风险，AS和MIT在偶然发生的PTMC中被认为是甲状腺切除术的替代治疗方案[8, 55, 56]。自首个使用激光对PTMC进行非外科手术治疗的可行性研究以来[57]，已有数个中心报告了US引导下的激光、RFA和MWA治疗 [40, 44, 50-54]。有三项系统回顾和荟萃分析为RFA、MWA和LA的有效性和安全性提供了高质量证据。第一项研究基于503例PTMC，随访时间从8个月到53个月不等，证明TA后既无肿瘤局部复发，也无远处转移[6]。有2例患者（0.4%）分别在随访24个月和30个月时探及颈部淋巴结转移。未发生严重并发症，而出现轻度并发症（一过性发声障碍、甲状腺内出血和实质水肿）的比例在3.4%-19.0%之间[6]。第二项荟萃分析纳入了715例患者，随访时间为8至26个月，发现57.6%的PTMC在治疗后完全消失。在其余病例中观察到疤痕样残余，且FNA未发现存活的癌细胞。严重（持续发声困难）和轻度并发症分别报告于0.7%和3.2%的病例中，局部复发率为0.4%[7]。第三项荟萃分析研究了1,284例PTMC的RFA、MWA和LA结局，发现虽然尚未达到统计学显著性，但与其他2种方法相比，RFA后病灶的完全消失率最高（76.2%）、复发率最低（0.01%）。相反，LA出现并发症的比例（0.9%）低于RFA（1.7%）和MWA（6.0%）。中位随访7.8个月后未发生远处转移[41]。值得注意的是在已有的荟萃分析中，随访时间对于甲状腺癌监测来说普遍较短，且作者均未提及甲状腺球蛋白的水平。目前尚缺乏TA与外科手术的头对头随机试验，但近期有较大的回顾性病例系列报告。对94例接受RFA治疗与80例同期接受外科手术治疗的患者进行比较[58]。在5年随访后两组的临床结局相似，但RFA的操作时间、住院时间和费用均低于外科手术。外科手术组的严重并发症发生比例显著更高、治疗后甲状腺相关生活质量更低。在另一项研究中，81名患者接受了外科手术或LA治疗，平均随访49个月；94.4%的消融病灶完全消失，5.6%仍有疤痕样区域。并发症发生率和复发率在LA组（分别为2.8%和5.6%）和外科手术组（分别为6.7%和6.7%）没有显著差异。LA组的平均住院时间和操作时间也较短。两组均未发生远处转移[59]。有2项荟萃分析提供了可靠的数据比较。第一项纳入867例患者，发现TA和外科手术后的复发率和无复发生存率相似，但TA的并发症发生率（比值比[odds ratio，OR] 0.24）、术后住院时间和费用（合并标准化均数差-1.69）显著较低[60]。第二项荟萃分析纳入1289例患者，发现TA组的声音嘶哑（OR 0.33）、晚期甲状腺功能减退（OR 0.31）和术后疼痛（OR 0.35）的风险更低，住院时间更短（标准化均数差-4.01）。且TA组在其他症状与外科手术相比没有显著差异时达到了更好的美容效果[61]。

一项小型病例系列报告在2010年至2017年纳入了15例PTMC患者并给予EA治疗。注射酒精后，所有病例都显示肿瘤缩小且多普勒超声提示无血流。未发生严重并发症、局部复发或淋巴结转移 [62]。

AS曾被建议作为PTMC患者立即外科手术的替代方案，以平衡癌症进展的低概率，预防外科手术并发症与远期甲状腺功能减退[55]。目前尚无TA与AS的头对头比较，但消融对局部肿瘤的控制可能有一定优势。据报告PTMC病例在5年AS期间有12%-23%发生体积线性增长，而少数患者尤其是年轻人可能在观察数年后出现甲状腺外侵犯和颈部转移[56, 63, 64]。最后，由于AS组有8.7%至32.0%的患者是由于与癌灶生长无关的原因而推迟外科手术[6]，TA也可以防止因意识到存在可能生长并最终需要更积极外科手术切除的肿瘤而引起的焦虑 [65]。TA的主要优点是可以在门诊提供似乎与外科手术切除有效性相似的积极治疗，降低了有创性，不需全身麻醉，且并发症和甲状腺功能减退的风险较低[17]。

另一种情况是无法切除的原发DTC、髓样癌或未分化癌，使用MIT来减少肿瘤体积与控制高危局部症状。关于这方面的数据很少，但在一项无法进行外科手术的DTC病例系列报告中观察到肿瘤的平均体积减少了51%。重要的是，如果肿瘤有明显血管包裹或大量钙化，RFA将由于方法学难度大和消融负荷不足而效果不佳[66]。在一项较大型病例系列报告中，侵犯气道的DTC的体积缩小率为81.2%，完全消失率为72.1%（平均随访47.9个月）。疗效随肿瘤邻近气管程度而显著下降[35]。

LA和RFA均可用于拒绝外科手术的甲状腺髓样癌患者的管理[67, 68]。数项病例报告显示TA对甲状腺髓样癌的短期局部控制是有效的，但现有证据仍然有限。

也有报告称LA对一些甲状腺未分化癌具有可行性，但通常对症状有轻度短期的影响，而对甲状腺体积缩小没有作用[43-45]。因此，用TA治疗无法进行外科手术的甲状腺未分化或髓样癌的研究结果尚不一致，只有在没有其他可能选择时，才应出于姑息目的考虑使用。在这些病例中，MIT可能是晚期甲状腺癌综合治疗方案的一部分，但绝不应因其推迟对这种致命性疾病的系统治疗和EBRT（表1，2）。

很少有报告考虑对细胞学诊断为滤泡性肿瘤的甲状腺结节使用TA。在一项随访5年的研究中，10个最大径线<2.0cm的滤泡性病变中有8个完全消失，2个在RFA后体积缩小了97%。随访期间无复发或远处转移[69]。另一项研究中，使用RFA对6个细胞学检查提示滤泡性且BRAF和NRAS分子检测阴性的甲状腺病变进行治疗并随访了24个月[70]。其中2个病变在治疗后再次生长并予外科手术切除。组织学检查提示1个滤泡癌和1个恶性行为不确定的滤泡肿瘤。因此，由于符合滤泡性甲状腺癌的滤泡性病变存在诊断被延迟以及远处转移的风险，外科手术仍然是细胞学检查提示Bethesda IV类的甲状腺结节的经典治疗方案。TA应仅限于存在外科手术风险、US提示良性特征且分子诊断阴性的滤泡性病变患者，作为临床监测的替代方案。

大多数DTC可以通过首次外科手术和必要时随后的RAI消融成功治愈 [15]。即使在看似成功的治疗后，复发也可能出现在甲状腺区域和/或淋巴结转移灶。再次行分区外科手术是DTC复发的经典治疗手段，但淋巴结清扫术仅能使部分患者达到生化和结构缓解[71]。因此，AS和MIT可以考虑作为经筛选的DTC颈部转移患者的外科手术替代方案[15]。

在数项单中心病例系列报告中观察到EA对疾病局部控制有效[19, 72, 73]。最大的回顾性研究纳入了109例颈部淋巴结转移患者，提示中位随访38个月后84%的患者达到了完全缓解[19]。完全消融需要多达5次的EA治疗，尽管未报告严重并发症，但常常出现局部疼痛和不良反应。EA的主要局限性是消融面积不均匀和不可预测，以及酒精渗入颈部组织的风险[8]。一项回顾性研究比较了42例DTC复发患者接受EA或RFA治疗后的结局，发现RFA组没有复发（随访61个月），而EA组21例出现转移的患者中有5例（23%）在随访4-11个月后出现了局部进展[74]。回顾性和前瞻性研究已证实了RFA、LA和MWA对DTC复发的局部控制的有效性[29, 47, 75, 76]。一项2016年的荟萃分析纳入了255例接受US引导下RFA治疗的转移性病灶，提示在随访6个月后肿瘤体积明显减小[77]。另一项荟萃分析纳入415例甲状腺病灶，评估了RFA和EA治疗甲状腺癌局部复发的疗效和安全性[78]。RFA后病灶的完全消失率为68.8%，复发率为0.0%，并发症发生率为1.6%。

目前尚无TA与外科手术的头对头前瞻性研究，但有几篇文献回顾性地比较了RFA和颈部外科手术的结局。在一项对<20毫米的DTC颈部复发患者的研究中，有27例和46例分别接受了RFA治疗和外科手术治疗，两组的3年无复发生存率相似（分别为96.0%和92.6%）。严重并发症主要是低钙血症，仅发生于再次外科手术组[76]。在一项长期回顾性研究中，倾向性评分校正后的2组每组70名甲状腺癌局部复发的患者接受了RFA或再次外科手术治疗。RFA组和外科手术组的无复发生存率相似（6年后分别为89.4%和94.5%），且治疗后平均血清Tg水平无显著差异。外科手术组的低钙血症和总体并发症发生率显著较高（RFA组7例相比于外科手术组27例）[79]。

有报告显示LA对DTC在颈部外科手术后出现的RAI难治性颈部复发是可行的。一项前瞻性研究纳入了8例RAI摄取率较低的颈部复发患者，发现12个月时平均体积从0.64毫升减小到0.07毫升，且60%的病例未检测到Tg [75]。对46例18FDG-PET/计算机断层扫描阳性的淋巴结转移患者随访30个月，发现46个淋巴结中有40个（86.9%）获得局部控制，79%的患者没有检测到残余病变[46]。

另外，LA的有效性在一名甲状腺髓样癌复发的患者中得到了证实[26]。一项回顾性研究纳入24例采用MWA治疗的PTC淋巴结转移患者，发现随访32个月后病灶几乎完全消失，且未报告出现远期复发[30]。另一项前瞻性研究对23例PTC颈部复发病例进行了长达18个月的随访，发现末次随访中病灶体积平均缩小了91%。据报告30.4%的患者病灶完全消失，52.2%的患者持续残留疤痕样区域。一例患者出现了短暂的发声障碍，但无永久性并发症发生[29]。

值得注意的是，接受TA治疗的甲状腺癌转移灶在随后48小时内将伴有血清Tg水平的迅速升高。在淋巴结转移灶完全破坏后，血清Tg逐渐下降到检测不到的水平，成为监测潜在疾病复发的敏感血清标记物[25, 75]。同样，血清降钙素水平可作为监测甲状腺髓样癌淋巴结复发热消融后局部控制情况的有效标记物[26]。

甲状腺滤泡癌和相对较少的甲状腺乳头状癌在高达10%的病例中会出现远处转移，其中肺和骨是最常受累的两个器官[14]。目前对转移患者有多种治疗方案，包括RAI治疗、酪氨酸激酶抑制剂、外科手术、EBRT和MIT[15]。MIT是在针对虚弱或拒绝外科手术治疗的RAI难治性转移性甲状腺癌患者制订综合治疗方案时提出的。其目的是在寡转移或寡进展的患者中达到疾病局部控制和/或以最小的创伤缓解疼痛。然而关于结局的证据尚有限且质量不高。

采用RFA对结肠、直肠、肾脏和甲状腺（后者仅占3%）原发癌的1037个肺转移灶进行治疗，最多治疗4次，未出现严重并发症，且1年以及4年的无进展生存率和局部肿瘤进展率分别为40.2%和13.1%，以及5.9%和11.0%[80]。总生存率和无进展生存率较低的相关因素包括除结肠或肾脏以外的原发疾病、无病间隔时间≤1年、肿瘤大小>20毫米以及>2个肺转移灶。气胸是最常见的不良事件，见于67%的消融病例，其中28%需要治疗，而30天死亡率为0.35%。

甲状腺癌骨转移最常见的部位是脊柱，可严重影响生活质量，常导致局灶性神经症状和病理性骨折。除了在持续放射性碘摄取的病例中再次行RAI治疗外，可选治疗方案还包括外科手术切除、椎体成形术、EBRT和MIT。一项单臂前瞻性多中心研究中[81]，RFA在随访3个月后明显缓解了骨转移的疼痛强度。该研究报告了三例严重不良反应（难治性疼痛和神经损伤）。同样，一项采用冷冻消融的研究[82]报告了24小时内最严重疼痛的平均分值从治疗前的7.1/10降至随访1周和24周时的5.1/10和1.4/10；在冷冻消融前报告使用阿片类药物的患者中有83%在随访期间减少了摄入量，不良事件记录仅有1例感染。采用LA治疗6例对大剂量RAI反应不佳的DTC转移性病灶，随后进行EBRT并予阿片类镇痛药[83]。6个月后影像学显示肿瘤负荷明显降低，且所有疼痛指标显著下降。没有严重并发症发生，且阿片类药物的每日需求量明显减少。继发性骨折是骨肿瘤消融后最常见的严重不良事件[84, 85]。因此TA应与促进骨融合的骨成形术或内固定术相结合，特别是对承重骨而言[86, 87]。

肝脏病变（包括不同肿瘤的转移）的TA方面报告了相当多的经验 [88, 89]。512例结直肠肝转移患者接受RFA后，10年无肿瘤局部进展生存率和总生存率分别为72%和30%，15年分别为72%和28%[89]。消融边缘窄（<5毫米）和肿瘤体积大（>2厘米）是完全消融和肿瘤局部进展的影响因素[88, 89]。重要的是MIT后的严重并发症罕见（1-7%）[88, 89]，且经皮TA与系统治疗方案可以安全地结合。只有零星的报告介绍了其他来源包括甲状腺癌来源肝转移的TA结局。有单个病例报告[90, 91]描述了使用LTA和RFA对肿瘤负荷迅速降低有效，并与显著但一过性的症状改善有关。因此，对于存在外科手术风险或其他治疗手段无效的DTC患者，应在综合治疗方案中考虑TA。也有关于RFA治疗甲状腺髓样癌肝转移的传闻报道[67]。

采用上述技术治疗恶性甲状腺疾病的主要障碍与良性甲状腺疾病相同，主要是缺乏这些技术应用于甲状腺疾病的指南和可及性[92, 93]。对这一点的认知是本指南的主要驱动力之一，并希望在不久的将来建立相关的教学课程。