骨纤维异常增殖症，青少年好发，治疗困惑？

纤维性发育不良(FD)是一种遗传性、非遗传性的罕见骨病，由于G蛋白刺激 α 亚基的后合子激活突变引起异常骨形成，导致疼痛、畸形和骨折。迄今为止，对于 FD还没有确定的治疗方法，治疗是对症的，目的是减少疼痛和/或局部骨转换。已有多种药物用于 FD患者的临床改善，包括双膦酸盐和地舒单抗，但还需要进一步的转化研究来解决尚未解决的病理生理学问题，并探索治疗 FD的新的药理学靶点。

纤维发育不良/McCune-Albright 综合征(fibristic dyspasia/McCune-Albright syndrome，FD/MAS)是一种遗传性、非遗传性的罕见骨疾病，其发病原因是受精卵后激活 g 蛋白(Gsα)1的 α 亚基突变。在骨骼中，这导致受影响的成骨系细胞产生过多的 cAMP，加速骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells，BMSC)的产生，同时抑制这些祖细胞向成熟成骨细胞的分化。尽管表达早期成骨细胞标志物，如碱性磷酸酶，这些未成熟的细胞功能失调，导致纤维骨组织下降，低矿化，质量差，微结构紊乱。在广泛性疾病中，由于大量成骨性突变细胞导致肾磷酸盐消耗和1.25维生素 d 合成受损，增加了成纤维细胞生长因子23(FGF-23)的表达，进一步加重了矿化缺陷。扰乱的骨微架构和矿化缺损降低了骨强度，导致畸形和骨折的风险增加。

FD 病变的进一步病理生理学特征是病变内及周围破骨细胞数量增加，导致局部骨吸收增加。结果表明，GNAS 突变的成骨细胞对核因子 κ-b 配体受体激动剂(RANKL)表达明显上调，增加了 IL-6的产生，促进了破骨细胞的形成。观察到的破骨细胞数量的局部增加和聚集显示出隧道吸收模式和血管内膜纤维化，类似于甲状旁腺功能亢进症所特有的改变。有人认为，局部骨转换的增加可能与异常的、低矿化的纤维骨组织沉积增加有关，导致疼痛、 FD 损伤的进一步扩展以及畸形和骨折的风险增加。

目前还没有治愈 FD的方法，到目前为止也没有被批准的药物治疗该疾病的无处不在的表现。疼痛尤其是仍然是一个重大的挑战，为治疗医生。病变部位的疼痛可能是由于完全骨折、即将发生的骨折或微骨折、矿化缺陷或畸形时的异常机械力造成的。疼痛也可能与程度、严重程度或活动性有关，尽管有人提出骨痛与骨转移患者的总疾病负担之间可能没有相关性。这表明骨的再建和疾病负担可能不是引起骨痛的唯一因素，另外一个因素，如神经病理性受累也可能起作用。因此，有人提出，类似于与骨肿瘤相关的疼痛，由于感觉神经受累和/或在这些病变内或周围形成神经瘤，也可能诱发或加剧由病变引起的疼痛。

传统上，治疗 FD的主要方法是外科手术，从60年代初期的 FD 病变刮除术到最近的定制钢板。使用药物治疗 FD的概念在70年代已经演变，基于证据的积累增加骨吸收的 FD 病变。这为在 FD中使用抗再吸收药物开辟了道路，目的是减少局部骨转换的增加，在 FD 的治疗中从而可能减少或防止病变的扩展，控制症状，降低畸形和骨折的风险。一些抗再吸收的药物已经在标签外使用，其中最常用的处方是双膦酸盐，其次是最近的抗 RANK 配体抗体地舒单抗。

然而，在考虑使用任何抗再吸收剂之前，一个重要的第一步是鉴别和治疗 fgf23介导的低磷酸盐血症，可能导致增加的疼痛、畸形和骨折风险。治疗 fgf23介导的低磷血症需要使用活性维生素 d 代谢物或类似物，因为增加 fgf23对肾脏 α 羟化酶的水平具有抑制作用，导致1,25-二羟基维生素 d 的循环水平降低，低磷酸盐性佝偻病也是如此。可能需要额外的磷酸盐补充，特别是对于儿童来说，足够的磷酸盐水平对正常生长和维持骨质量至关重要。还应该注意是否存在维生素D缺乏症或不足，在开始使用抗再吸收剂治疗前也应该纠正这些问题。

在开始使用抗再吸收剂治疗之前需要采取的第二个重要步骤是鉴别和治疗潜在的相关内分泌病，特别是在更严重的 FD形式中。尤其是生长激素过剩的情况，在这种情况下，生长激素过剩对骨转换的刺激作用可能竞争或否定抗再吸收治疗的抑制作用，需要更高剂量的双膦酸盐。甲状腺异常在 FD/MAS 患者中并不少见，包括 t 3甲状腺毒症，这是由于 t 3/t 4比值偏移，提示 t 4向活性代谢产物 t 3的转换增加，几乎总是伴随着甲状腺回声结构的改变。甲状腺病理学应该被确认并按要求治疗，因为这可能增加 FD 发病率。

应用抗再吸收剂治疗 FD/MAS 的目的是恢复局部骨转换异常，减少或预防异常、低矿化纤维骨组织沉积和相关病变扩展，从而控制该疾病的临床表现。

关于抗再吸收药物在 FD/MAS 药理治疗中的应用的第一份出版物出现在1970年，描述了在多骨性 FD 患者中应用降钙素的有益作用。在 FD管理中使用这种药物的经验非常稀少，仅限于少数病例报告和小病例系列，结果好坏参半。在发现降钙素50多年后，降钙素作为抗再吸收剂的选择已经完全被双膦酸盐所取代。因此，在 FD/MAS 中不建议使用降钙素。

在 FD 的药理治疗中，最常用的抗再吸收药物是含氮的双磷酸盐，它们通过抑制甲羟戊酸途径蛋白的翻译后蛋白结合蛋白的异化而发挥抗再吸收作用，从而导致破骨细胞凋亡。所有已发表的关于双膦酸盐使用的研究都是观察性开放性研究，除了一个单一的随机对照试验使用口服阿仑膦酸盐。

20世纪90年代初，在一个由9名成年 FD患者组成的小病例系列中，首次证明静脉注射帕米膦酸二钠(pamidronate，APD)对 FD/MAS 31的临床表现有益，连续3天，每6个月，连续18个月。所有患者均报告疼痛减轻，治疗期间或随访18-48个月，无一例发生新的骨折。所有患者治疗后血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸水平均恢复正常，4例患者在平扫影像学上观察到病变充盈和皮质增厚。

二膦酸盐对 FD/MAS 疼痛影响的大部分证据来自过去30年的观察研究结果，这些研究报告在开始静脉注射二膦酸盐治疗后疼痛有不同程度的改善。这些研究缺乏控制手臂和在疼痛评估中使用有效的工具，因此可能已经受到安慰剂效应的影响。因此，应该给予RCT更多的权重，这在 FD中是非常稀缺的。唯一发表的随机对照试验显示口服药物30对疼痛没有显著影响。来自 Profidys 研究(NCT00445575)的数据，是唯一其他欧洲多中心随机对照试验评估二磷酸盐治疗 FD 的疗效的数据，该试验还使用了口服二磷酸盐: 利塞膦酸盐，每天30毫克，每6个月服用2个月，有症状的患者服用1年，无症状的成年患者服用3年。

尽管如此，相对于安慰剂，双磷酸盐类药物的疗效的随机对照试验得出的结论只能应用于双磷酸盐类药物、其给药方式和特定随机对照试验的剂量。在推断具有不同给药方式或使用的总剂量的其他双膦酸盐的结果时应当注意。在等待 Profidys 研究结果的同时，我们目前不建议在患有 FD的儿童或成人中使用口服双膦酸盐。

表达突变 Gsα 蛋白的人骨骼祖细胞能产生过量的核因子 κ-b 配体受体激活剂(RANKL)。成骨系细胞在 FD 损伤中 RANKL 的表达增加，为探索抗 RANKL densumab 作为 FD/MAS 药物治疗的一种选择提供了理论依据。体外研究也支持了这种药物的应用，结果表明，转染特异性 R201-c 或-h 突变并暴露于抗 RANKL 抗体的骨髓间充质干细胞，cAMP 表达下降。RANKL 通过与破骨细胞祖细胞膜上的受体结合，在破骨细胞发生中起重要作用。RANKL 与 RANK 结合诱导破骨细胞分化、活化和存活，导致骨吸收增加。然而，观察到的 denosumab 对 GSα 突变的 BMSCs 的影响表明，在 FD/MAS 中，RANKL 抑制剂可能对 BMSCs 有额外的直接作用，与 RANKL 抑制破骨细胞的作用无关。GsαR201C 转基因小鼠的建立，发展了 FD 骨骼表型，使探索抗 RANKL 作为治疗 FD 6的选择成为可能。与未经处理的对照组相比，经过抗 RANKL 抗体处理的小鼠的溶骨性 FD 病变大小减小，畸形和 FD 病变减少，呈抽象形式。在接受治疗的小鼠中，停止治疗与疾病反弹的组织学证据相关。抗 RANKL 治疗组小鼠与未治疗对照组小鼠73,75在3个月时无放射学差异。

Denosumab 是一种人源化的抗 RANKL 抗体，已被批准用于治疗骨质疏松症和骨骼肿瘤转移，并已被证明可诱导骨巨细胞肿瘤患者的肿瘤减少和骨形成。在过去的6年中，已经发表了5个关于 densumab 治疗 FD 的病例报告。所有患者疼痛均有所减轻，5例患者的 BTMs 在几小时内均恢复正常，恢复时间为79ー3周。

虽然这些早期发现使用 denosumab 在 FD中似乎是有希望的，特别是在治疗对双膦酸盐治疗难以治愈的严重骨骼负担患者，但在这种强有力的抗再吸收剂可用于所有 FD患者之前，仍有许多安全问题有待解决。其中一个问题显然与无意中中断治疗后观察到的反弹效应有关。这个问题正处于一项研究的正式讨论过程中，这项研究即将在国立卫生研究院 nct03571191开始。在这项研究中，患者将接受连续6个月每月剂量的 denosumab 120毫克，包括第一个月第7天和第14天的负荷剂量。本研究的主要结果将是随访21个月的 BTMs 的变化，伴随次要终点疼痛、病变强度和停止治疗的效果。除了安全性之外，需要解决的第二个问题是这种药物的有效性证据，这种药物是通过多中心随机对照试验获得的，其中包括足够数量的患者，这种药物目前正由国际 FD/MAS 联合会设计。在获得这两项研究的数据之前，应当谨慎对待在 FD/MAS 中滥用这种强有力的抗再吸收剂。

在过去十年中，人们日益认识到长期使用诸如 ONJ 等抗再吸收剂的潜在风险。在开始使用抗再吸收药物治疗前，应该更好地了解这些风险，并采取措施预防这些风险(例如确保充分的口腔卫生，识别和治疗维生素D缺乏症和 fgf23介导的低磷酸盐血症，以及 FD相关的高活性内分泌病，特别是 GH-过量) ，应该扩展到所有参与治疗 FD患者的卫生保健专业人员。