非小细胞肺癌术后放疗

术后病理N分期，N0-1

1. ANITA研究：pN1 5年OS降低，pN2 5年OS获益

2. 一项META分析：I期/II期，不需进行术后放疗

术后病理N分期，N2（有争议，目前倾向不放疗），可能还是在于解决局部切除或淋巴结清扫不完全的患者。

回顾性研究

3. Corso等研究、Urban等研究、Mikell等研究、Robinson等研究、另一项Meta分析：pN2，术后放疗生存获益

4. Wisnivesky等研究：pN2，老年患者术后放疗不能获益

5. 一项Meta分析：采用直线加速器放疗生存获益

6. 一项回顾性研究：多站N2，术后放疗生存获益

随机对照研究

7. Lung ART研究：PORT没有显著改善IIIAN2期患者的生存获益，并增加心肺毒性

8. PORT-C研究(中国)：PORT没有显著改善pIIIAN2期患者的DFS、OS

术后病理N分期，N0-1

ANITA研究

ANITA研究[1]：纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。结果显示：中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高NSCLC根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。另外亚组分析显示，对于术后病理N2的患者，术后放疗的5年OS由34%提高到47%；对于术后病理N1的患者，术后放疗的5年OS反而降低。

一项META分析

1998年[2]术后放疗荟萃分析试验组纳入了9项随机试验共2,128例NSCLC患者，旨在对比单纯手术和手术联合术后放疗的疗效。其中I期NSCLC患者562例，II期718例。结果发现，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组死亡风险升高21%（HR=1.21, 95%CI: 1.08-1.34, P=0.001），2年生存率 由55%下降到48%。手术联合术后放疗组2年无病生存率也下降4%（HR=1.13, 95%CI:1.02-1.26, P=0.018）。亚组分析显示这种不利影响主要体现在I期/II期NSCLC患者。

2005年[3]该试验组更新了荟萃分析结果，纳入10项随机临床试 验共计2,232例NSCLC患者，但结果与之前报道一致，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组无论是OS（HR=1.18, P=0.002）还是DFS（HR=1.10, P=0.06）均差于单纯手术组。与前述研究一致，这种不利影响仍然主要体现在I期/II期 NSCLC患者。

2013年[4]该试验组再次更新了荟萃分析结果，纳入11项随机临床试验共计2,343例NSCLC患者，但结果与之前报道一致，与单纯手术组相比，手术联合术后放疗组无论是OS（HR=1.18, 95%CI:1.07-1.31, P=0.001）还是DFS（HR=1.10, 95%CI: 1.099-1.21, P=0.06）均差于单纯手术组。这种不利影响仍然主要体现在I期/ II 期NSCLC患者。

术后病理N分期，N2

Corso等研究[5]：回顾性分析了1998-2006年美国国家癌症数据库（National Cancer Database, NCDB）中行R0切除的30552例Ⅱ-ⅢA期 NSCLC患者，与术后未接受放疗者比较，术后放疗（PORT）降低了N0期（48% 和37.7%，P＜0.001）和N1期（39.4%和34.8%, P＜0.001）患者的5年生存率，而N2期患者（6979例）在接受术后放疗后5年生存率得到提高（27.8%和34.1%，P＜0.001）。

Urban等研究[6]：对SEER数据库1998年-2009年行手术切除的11,324 例N1期-N2期NSCLC患者进行回顾性分析，其中N1期6,551例（57.9%），N2期4,773例（42.1%）。分析发现术后放疗可使N2期患者获益（HR=0.9, 95%CI: 0.84-0.99, P=0.026），而N1期患者并不能获益（HR=1.06, 95%CI: 0.97-1.15, P=0.2）。

Mikell等研究[7]：针对 NCDB 数据库 2004-2006 年间接受化疗的2115 例 pN2 患者进行 PORT的作用分析，结果 PORT 显著改善了患者的总生存，两组中位生存期分别为 42 个月和 38 个月，5 年 OS 分别为 39.8%和 34.7%（P=0.048），多因素分析也显示 PORT 是显著改善生存的独立预后因素（HR=0.87，P=0.026）。

Robinson等研究[8]：2015年，一项来自于NCDB的大样本量回顾性研究评估了术后放疗对N2期完全手术切除术后接受辅助化疗患者总体生存的影响，结果显示，与未行术后放疗比较，术后放疗（≥45Gy）能够显著提高患者的中位生存（45.2 个月 vs. 40.7 个月）和5年总生存率（34.8%和39.3%, P=0.014），经预后因素校正后仍显示，术后放疗能够提高患者OS，差异有统计学意义（5年生存率分别为34.6%和38.4%, P=0.027）。

一项Meta分析[9]：2013年术后放疗荟萃分析试验组再次更新了荟萃分析结果，纳入11项随机临床试验共计 2,343例NSCLC患者，但结果与之前报道一致[10-11]，手术联合放疗组的OS（HR=1.18, 95%CI为1.07~1.31，P=0.001）、局部无复发生存时间（HR=1.12, 95%CI为1.02~1.24，P=0.02）和远处无复发生存时间（HR=1.13, 95%CI为1.02~1.25, P=0.02）均低于单纯手术组。这种不利影响主要体现在I期/II期，N0-N1的患者。而对于III期，N2的患者无明显不良反应证据。

Wisnivesky等研究（老年患者）[12]：对1992-2005 年SEER 数据库中≥65岁、接受根治性切除的 pN2 期NSCLC 患者进行分析，其中术后放疗组710 例，对照组597 例，PORT 与对照组相比年龄更小、经济情况更好，其他临床特性两组具有可比性。结果 PORT 未能改善老年患者的总生存，HR 为 1.11（P=0.30），作者建议对N2 期 NSCLC 开展 PORT 的随机分组研究。

一项Meta分析[13]：2014年一项荟萃分析纳入11项III期临床试验，共计2,387例IIIa-N2期NSCLC患者，研究术后现代放疗技术在辅助治疗中的价值。结果显示：与对照组相比，无论是术后给予钴放疗、直线加速器放疗、还是二者联合均能够降低NSCLC局部复发。而只有当术后给予直线加速器放疗的时候才能提高总生存率（HR=0.76, 95%CI: 0.61-0.95, P=0.02）。

一项回顾性研究（淋巴结站数）[14]：对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者术后辅助放疗的疗效进行了比较，结果显示，单站N2亚组患者行术后放疗与未行术后放疗的生存差异无统计学意义；而多站N2患者中，术后放疗组的5年无病生存率明显优于对照组（41.7%和5.9%, P=0.02）。

Lung ART研究（07-18年）

Lung ART研究[15]：一项随机III期临床研究，旨在探索术后适形放疗（PORT）对完全性手术切除的N2期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入了501位患者，随机分配至PORT组（n=252）和对照组（不接受PORT，n=249）。患者中位年龄为61岁，66%为男性，73%为腺癌，96%之前接受过辅助化疗。主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、复发模式、局部复发、出现第二肿瘤和治疗相关毒性等。

中位随访4.8年，结果发现，两组的主要研究终点DFS无显著差异。PORT组和对照组的3年DFS率分别为47.1%和43.8%；中位DFS分别为30.5个月和22.8个月(HR 0.85, 95％CI 0.67; 1.07；p=0.16)；DFS方面，PORT组的纵隔复发率较对照组更低（25.0% vs 46.1％），但PORT组死亡率更高（14.6% vs 5.3％）。两组的3年OS率分别为66.5%和68.5%。

DFS

OS

安全性方面：PORT组有10.8％的患者出现了3-4级心肺毒性，而对照组为4.9％。PORT组因心肺毒性（16.2％ vs 2.0％）或与治疗相关的毒性反应（3.0％ vs 0.0％）而导致死亡的患者更多；因疾病进展或复发而死亡的患者，两组分别为69.4％和86.1％。

死亡原因

从Lung ART研究结果来看，PORT没有显著改善IIIA N2期NSCLC的术后复发率和生存率，并且增加了心肺毒性风险。因此，不推荐PORT用于IIIA N2期NSCLC患者[Lung ART研究89%为三维适形放疗技术，放疗技术有点落后，如果用调强放疗技术（IMRT)，降低心肺副作用，结果会怎么样？]。

PORT-C研究（09-17年）

PORT-C研究[16]：是一项来自中国医学科学院肿瘤医院单中心的RCT研究，旨在评估术后三维适形放疗（3D -CRT）/调强放疗（IMRT） 用于pIIIA-N2NSCLC患者根治性切除术后辅助化疗后的价值。2021年6月，JAMA Oncology公布了研究结果。

入组标准：pIIIA-N2 NSCLC接受了根治性切除术及术后4周期含铂双药化疗后无进展的患者并且符合下列标准，年龄18岁-70岁；ECOG评分 0-1；术前体重降低＜10%；术后肺功能：FEV1＞1L（或＞35%预期值，PO2≥70mmHg且PCO2＜45mmHg）。

排除标准：全肺切除术；有其他肿瘤史；术前化疗；活动性感染。

放疗技术：采用3D-CRT或IMRT。CTV包括：同侧肺门、纵隔7区及同侧纵隔；中央型病变需包含残端。放疗剂量为6MV-X线50Gy/2Gy。

研究终点：1）主要终点：无病生存期（DFS）；2）次要终点：总生存（OS）, 无局部区域复发生存（LRFS）,无远转生存（DMFS）和毒性反应。

研究结果：2009年1月至2017年12月，共394例患者纳入该研究，最终364例患者纳入分析（调整后的意向性分析，mITT分析）。PORT组184例患者，观察组180例患者。中位随访时间为46个月。

mITT人群分析：1）DFS：PORT组、观察组分别为22.1个月和18.6个月。3年DFS分别为40.5% 和32.7%，两组未见显著统计学差异。但根据清扫淋巴结数量（DLN）和阳性淋巴结数量（PLN）进行探索性分层分析可见统计学差异（HR，0.75；95% CI，0.58-0.98；P =0.04）。2）OS：两组分别为未达到和81.5(95% CI, 61.6-101.4) 个月。3年OS分别为78.3%和82.8%（HR，1.02；95% CI，0.68-1.52；P = 0.93；分层分析HR，0.92；95% CI，0.61- 1.39；P=0.70）。3）DMFS：3年DMFS 分别为42.0%和38.2%，无差异。4）LRFS：3年LRFS分别为66.5%和59.7%，两组之间有显著差异。

mITT人群的DFS和OS

pp人群的DFS和OS

PP人群分析：PORT显著提高DFS（3 年：42.8% vs30.6%）和 LRFS（3年：71.9% vs58.4%），但未显著改善OS（3年：82.6% vs 83.1%）或DMFS（3年：43.6% vs 36.4%）。【PORT组有44例（23.9%）患者拒绝行PORT，观察组有10例（5.6%）患者接受了PORT，故两组分别有140例（76.1%，其中PORT 89.3%为IMRT，10.7%为3D-CRT）和170例（94.4%）患者纳入符合方案人群分析（PP分析）】备注：尽管放疗技术更好，放疗相关不良反应更少，但患者同样未获得OS收益。结果回答了一些人的疑问，3DRT的技术并不是Lung ART失败的关键因素。

安全性：无放疗相关4-5级毒性反应。≤2度放射性食管炎为36.6%（1度：27.3%；2度：9.3%），≤2度放射性肺炎为13.3%（1度：8%；2度：5.3%）。仅1例（0.7%）患者出现3度放射性肺炎。无3度放射性食管炎。

结论：PORT-C研究表明，pIIIA-N2 NSCLC根治性切除术后辅助化疗后，PORT并未改善DFS，但改善了LRFS。需进一步开展研究识别能从PORT获益的人群。

讨论，1.安全性方面：PORT-C研究显示PORT是安全可行的。接受放疗的150例患者无严重毒副反应发生，仅1例3度放射性肺炎发生，这归功于现代放疗技术。PORT-C研究中的≥2度放射性肺炎（6%）和≤2度放射性食管炎（36.6%）均低于文献报道（文献报道分别为19%和50.7%）。这与研究中绝大多数患者采用IMRT（89.3%）相关。另外一个原因是研究中对危及器官的严格剂量限制。统计发现，研究中放疗患者平均肺剂量和肺V20仅为9.63Gy和16.73%.此外，CTV未包括对侧纵隔和锁骨上区域，同样使得危及器官受量很大程度上减低。放疗剂量选择50Gy也使得放疗毒副反应得到很好控制。

2.局部复发风险：pN2 NSCLC具有高局部区域复发风险（35%-60%），使用3D-CRT/IMRT技术进行PORT，可以保证放疗靶区的剂量充足，对局部控制作用较大。不过，PORT-C研究及Lung ART研究得到一致结论：尽管PORT可以降低LR，但均未显著改善DFS和OS。毕竟放疗还是属于局部治疗，主要解决局部问题，减少局部复发，而非系统性全身治疗；因此，单纯的术后放疗在未来人群的选择和探索，可能还是在于解决局部切除或淋巴结清扫不完全的患者。

3.随访重要性：PORT-C研究中观察组的OS远远高于预期，与PORT组OS相当，这可能与强化随访策略和有效的挽救治疗手段相关。严格的随访策略可以早期识别肿瘤复发从而及时进行挽救治疗，包括挽救性的放疗，这在临床实践上也是非常可行的。

4.本研究局限性：PORT-C研究最大的局限性就是患者随机后的依从性相对较差，尤其PORT组有高达21.7%的患者最终并未行PORT，而观察组有5.6%的患者实际接受了PORT。这无疑使得mITT分析中检测PORT带来DFS获益的难度加大。其次，单中心研究也是PORT-C研究的局限性之一。最后，入组时间长达8年，期间综合治疗有所改善，如对于EGFR敏感突变的患者，在辅助治疗或挽救治疗时，使用EGFR TKIs比化疗更加有效，这可能掩盖PORT的作用，而在PORT-C研究最初设计时并不能顾及到。

参考文献

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