儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中枢神经系统白血病的预防与治疗

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中枢神经系统白血病的预防与治疗

1例（男/15岁）中枢复发性T系白血病（ SIL-TAL1 阳性）-全中枢轴放疗-TOMO来自-监利

1例（女/3岁）B系高危急淋中枢复发/CNS 3级-全中枢/HP-CSI+卵巢保护-TOMO放疗

由于CNSL发生后的治疗效果远不如预防治疗，所以应把儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的CNSL的预防治疗作为儿童ALL常规诱导缓解治疗的一部分。

儿童ALL是儿童恶性肿瘤中最常见的疾病，占儿童恶性肿瘤的50％左右，占全部儿童白血病的75％左右，2003年全球发生病例大约为11万，我国约1.5万左右。约70％的儿童ALL采用以常规方案为基础的治疗，包括系统治疗（即联合化疗）和特异的中枢神经系统防治［即鞘内治疗和（或）颅脑照射］，可以使95％以上的患儿 获得完全缓解（CR）。但CR的持续时间和治愈的可能性与许多影响预后的因素有关，如就诊时年龄、末梢血白细胞数、血小板数、免疫分型、染色体及临床表现等。美国第46届血液病年会（2004年12月）指出：由于儿童和青春期急性淋巴细胞白血病的治愈率达到80%，严格的危险度评估已成为选择治疗方法的先决条件！但至今尚未制定出认可的危险度判断标准或术语。能够形成共识判断预后的条件为：临床特征、白血病的遗传学异常、药效学、药物遗传学和早期治疗反应等。对所有危险组诱导缓解治疗可能都一样，但缓解后的治疗非常不一样。通常高危组、高高危组CR后给予强的化疗或（和）异基因造血干细胞移植（Allo-BMT），低危组给予减低强度的化疗。我国根据以上的实验室和临床特点将儿童ALL划分为危险程度不同的几个组，主要为低危、标危和高危三种。美国儿童肿瘤协作组曾制定统一的危险程度分类法和统一的治疗措施。影响预后的因素见

影响儿童ALL的预后因素

（一）儿童ALL危险度分组

1．我国儿童ALL根据以下危险因素分组

（1）高危（HR-ALL）：具备下述危险因素之一者为高危ALL。①年龄＜12个月的婴儿白血病；②染色体核型为t（4：11）或t（9：22）异常，少于45条染色体的低（亚）二倍体；③诊断时外周血WBC≥50x10/L；④激素诱导试验阳性［泼尼松60mg/（㎡．d）用7天，第8天白血病细胞≥1x10⁹/L，定为泼尼松不良反应］；⑤诊断时有CNSL或睾丸白血病（TL）者；⑥T细胞ALL。（2）标危（SR-ALL）：B细胞ALL；年龄1～ 9岁；WBC＜50x10⁹/L。

（3）低危（LR-ALL）：不存在HR-ALL中任何一项者为低危ALL。

2．美国儿童肿瘤协作组制定的统一危险程度分类法

（1）标危：年龄1～9岁的前体急性淋巴细胞白血病（pro-B，即非T非B），诊断时白细胞＜50x10⁹/L。

（2）高危：除标危条件外，其余均为高危组。如出现亚二倍体，t（4；11）和t（9；22），而且累及MLL基因的为T-ALL，WBC＞100x10⁹/L 需要更强的CNSL治疗。

（二）初治儿童ALL CNSL的预防治疗

初治儿童ALL在进行诱导缓解化疗同时开始预防CNSL的治疗。

1．多药联合化疗是治疗儿童ALL的基础，并强调个体化治疗。单一药物诱导治疗虽然可使15%～60%的儿童ALL达到完全缓解，但绝大多数CR期短，很快复发。多药联合诱导化疗不但CR率高， CR期长，而且取得CR迅速，减少多药耐药（MDR）的发生。同时强调个体化治疗是做到有的放矢。我国儿童ALL诱导缓解方案以标危和高危治疗方案为主，主要是VDLP （长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松）和VILP方案（长春新碱、去甲氧柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松），CR后以HD-MTX， HD-Ara-C、 HD-CTX等为主的联合化疗进行序贯治疗和口服药物（巯嘌呤、甲氨蝶岭）维持治疗。

2. 预防急性多药耐药克隆的产生 虽然从杀伤白血病细胞的角度看化疗药物是细胞凋亡的诱导剂，耐药本身作为细胞调亡的抑制因素，强调诱导缓解方案使用强度较大的多药联合化疗可以提高无病生存期（events-free survival，EFS），防止急性多药耐药(multidrug resistance, MDR) 克隆的产生，但多药耐药机制较复杂。建议对ALL高危的患儿临床可酌情使用抗MDR药物，如钙离子拮抗剂维拉帕米，免疫抑制剂环孢素A，抗疟药奎宁，细胞因子白介素-2、α-干扰素等。

3.对中枢神经系统、睾丸等髓外白血病“庇护所”的预防性治疗

（1）早期对中枢神经系统（CNS）进行预防治疗可控制白血病“庇护所”，多主张在进行化疗同时鞘内注药，为三联用药，即甲氨蝶呤15mg/(m^2.次)，阿糖胞苷30mg/ (m².次)，地塞米松5mg/（m².次），第1周3次，第2、3周每周各2次，第4周1次，共8次治疗初治儿童ALL一般不主张颅脑放疗，但对高白细胞T-ALL或Burkit淋巴瘤样主张鞘内注药加颅脑放疗。口服抗CNSL药 物不作为首选。

（2）睾丸白血病：仅次于CNSL，预防治疗主张局部放疗，化疗药物很难通过睾丸组织。

（3）卵巢白血病：儿童的卵巢白血病不多见，预防治疗主张放化疗结合。

4．预后因素 儿童ALL的预后指标包括年龄、性别、白细胞、免疫表型、遗传学、早期治疗评估、体内对治疗耐药等。

（1）年龄：初治年龄＞10岁预后不佳。

（2）性别：EFS男性＜女性。

（3）白细胞数：初诊时末梢血白细胞计数是强有力的预后指标。

（4）免疫表型：B-ALL疗效最好的年龄是1～5岁，长期EFS达到80％，但各年龄段的T-ALL疗效无差别。

（5）遗传学：影响预后的遗传学变异会随着年龄不同而不同，亚二倍体比多倍体预后更差。

（6）早期治疗反应评价：经过第1个7天或14天的治疗，外周血或骨髓中原始细胞的持续存在甚至增高导致患者不能缓解，高度预示疾病以后复发。

（7）体内对治疗耐药：在儿童ALL早期体内治疗耐药可能是最重要的预后因素，反映药物耐受是白血病细胞的遗传学特征。

（8）儿童ALL治疗4周未达CR者预后不良。

（9）经过1周的强诱导缓解治疗，骨髓内幼稚细胞仍高于25％，预后不良。

（二）CR后儿童ALL CNSL的预防治疗

儿童ALL CR后立即进行强化治疗（第1年每月1次，第2年每2个月1次，第3年每3个月1次）和3～5年的维持治疗。

1．强化治疗过程中预防治疗措施

（1）单用大剂量原方案或无交叉耐药的新方案阻断耐药克隆出现。

（2）对标危患者尽量限制使用晚期毒性较大的药物如蒽环类和烷化剂。

（3）巩固强化治疗中CNSL的防治：常用甲氨蝶呤（MTX）8～12mg/㎡，阿糖胞苷（Ara- C）30mg/㎡，地塞米松（DXM）2～5mg/次三联药物鞘内注射，第1年每月1次，以后每6～8周1次，连用3年左右。或MTX＋DXM每6周1次，或MTX ＋DXM＋放射治疗每周2次，共5次。颅脑照射，2岁以上，3周内照射完毕，共18～24Gy；2岁以下，剂量为15～20Gy。

（4）全身用药：使用能通过血-脑屏障的药物。采用HD-MTX＋亚叶酸钙（CF）解救或HD-Ara-C。或使用能够通过血脑屏障的替尼泊苷（VM-26）。

2．维持治疗预防措施

多数学者主张维持治疗应口服药物6-MP、MTX、PED等，并强调维持时间和维持治疗的强度关系不大。

3．维持治疗CNSL、睾丸等髓外白血病防治CR后的儿童ALL在维持治疗期间仍主张每6～8周鞘内注药1次，常用MTX8～12mg/㎡，Ara-C30mg/㎡，DXM2～5mg/次三联药物鞘内注射，也可以用洛莫司汀（CCNU）50～100mg每6～8周口服1次预防治疗。睾丸白血病的预防仍主张采用放疗。

4．高危组儿童ALL CR1后主张进行骨髓移植（BMT），包括Ph^＋的儿童ALL。

5．免疫治疗。

（四）难治和复发儿童ALL CNSL的预防治疗

难治和复发的儿童ALL在儿童ALL中占20％左右，主要原因是耐药和白血病庇护所治疗不当。治疗原则：

1．使用初次诱导缓解方案的药物或采用其他无交叉耐药的药物联合。

2．强烈化疗或选用新的抗白血病药物。

3．条件允许可在CR后进行BMT。

4．CNSL的防治 难治和复发的儿童ALL未发生CNSL主张全颅＋全脊髓放疗＋鞘内给药（三联用药）。鞘内注药的方法：应在诱导缓解期每周鞘内注药1次，连用4次，以后每4～6周1次，直到全身化疗结束。

已发生CNSL的治疗包括诱导缓解治疗和巩固维持治疗。

1．CNSL诱导缓解治疗 一旦确诊CNSL即可开始治疗，治疗方案类似于CNSL预防治疗，但应缩短用药间隔。临床上尽管采取了有力的预防CNSL治疗，但约12％的ALL患儿［201仍可能出现孤立的CNSL或与骨髓、睾丸白血病同时复发的情况。

一般而言，通过复治约90％的CNSL可获CR，但通常1～2年后又会出现中枢神经系统或骨髓、睾丸的复发，认为可能是来自CNSL的白血病细胞的再种植，如果预防CNSL措施中已进行了颅脑放疗，复发CNSIL的治疗将很困难。如未进行过放疗，则复发的CNSL先用鞘内注药诱导CR后，再进行脊髓的放疗。

目前对单独CNSL复发常用三联药物鞘内注射+颅脑放疗+全身化疗，鞘内注射用法为三联药物，先隔日给药，然后隔2日给药，直至CNSL症状消失， CSF恢复正常（脑脊液各项指标转阴）。

2. CNSL巩固维持治疗CSF恢复正常后的第1，2，3，6周，每周鞘内给药1次进行巩固治疗，维持治疗为每月全身化疗的同时鞘内给药，以后逐渐增至每6-8周1次，维持3年。顾脑和脊髓放疗在三联鞘内给药的期间进行，通常5岁以上儿童颅脑放疗量24Gy，分12～15次在2.5～3周内完成，脊髓放疗10～14Gy，放疗期间进行每周2次鞘内注射给药。应注意放疗后合并颅高压，及时应用脱水药，避免加重脑水肿。同时应注意甘露醇的用量，每次125ml，大剂量使用时注意急性肾功能不全。

附：美国POG (Prediatric Oncology Group) 协作组使用的治疗方案

1.全身诱导1~4周 VCR 1.5mg/m²,每周 1次共4次；多柔比星（ADM） 40mg/m²，第1、15天；泼尼松40mg/m²，第1～28天。

2. CNSL治疗 鞘内给药共26次, MTX15mg/ m²， Ara-C 30mg/m²， DXM进行2～5mg/m²。加全脑放疗，总剂量24Gy分12次进行， 42天后开始继续治疗。