儿童急性淋巴细胞白血病

白血病是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段发生分化阻滞，凋亡障碍和恶性增殖的疾病，是克罗恩病和基因病。据20世纪90年代的统计资料，我国白血病的发病率以每10万人口计，上海2.64～3.65，天津2.85～4.33，河南平顶山3.5～7.09，发病率低于欧美发达国家而与其他亚洲国家相似。儿童恶性肿瘤中白血病约占32％～37％，我国14岁以下儿童约占总人口的近30％，因此，粗略估计我国每年新发病的儿童白血病约15000例。我国儿童白血病中95％以上是急性白血病，其中65％～70％是急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），30％左右是急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）。在发达地区的 大城市中，恶性肿瘤已是儿童首位的致死疾病，而白血病又首当其冲，因此，深入研究儿童白血病的防治有重要的科学意义和社会意义。

在过去的几十年间白血病的基础研究和临床疗效有了长足的进步和发展，分子生物学方面，尤其是白血病的发病与耐药机制方面的研究取得了很大进展。这些方面的发展导致了治疗策略的不断更新。儿童急性白血病，尤其是ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤。儿童ALL的治疗根据危险程度分型实施化疗，完全缓解（CR）率可达95％以上，5年以上无事件生存（event free survival， EFS）率可达80％～90％，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。近几年来化疗个体化和药物遗传学成为研究的焦点，某些药物代谢关键酶的遗传多态性与药物耐受的相关研究以及第二肿瘤预防对策的相关性已取得很大进展。宿主对化疗药物代谢存在明显的个体差异，从而提出化疗个体化的创见。微量残留白血病（MRD）可反映治疗的强度，越来越多的证据表明它是一个极为重要的预后因素，因此，治疗过程中监测MRD日益成为评估治疗反应的一种有效手段，并以此重新修正临床危险度，调整治疗方案，提高总体疗效。总之，根据白血病细胞的生物学特性，宿主遗传的异质性和微量残留白血病等因素，实施化疗个体化，将会大大提高儿童白血病的治愈率。为进一步提高治愈率，当今，儿童白血病工作者将以下几个问题作为研究的热点予以努力探索： ①深入研究预后因素，更为准确地进行危险程度分型，以避免治疗过度或不及； ②进一步探讨化疗药物的药代动力学与药物遗传学，实施化疗个体化； ③进行白血病细胞的分子遗传学和宿主细胞药物基因组学的研究，并阐明白血病的发病及耐药机制； ④检测早期治疗反应，监测治疗过程中的MRD，修正临床危险度评估并调整治疗（强度）方案； ⑤从各个方位探索更为特异的靶向治疗。本节从以上几个方面研究的进展出发，阐明其治疗观念、治疗方法及其治疗结果的进展。

二、危险程度分型

不同危险程度的ALL型有不同的预后。为了改善高度危险程度ALL的疗效和减轻低度危险 程度ALL的治疗副作用，应按不同危险程度采用不同强度的化疗方案。近20年来，欧美的一些儿童白血病治疗中心分别对ALL制订并不断修正判断危险程度的因素，并对其作了危险程度分型，以指导治疗提高疗效。

（一）儿童ALL危险因素

目前人们对按疾病危险度进行ALL治疗已形成共识，但事实上要确定哪些是易复发因素还很困难，即便目前认为是低危的患者，其中仍有15%~20%的病例迟早要复发。危险因素评判系 统是依据多种因素，如年龄、白细胞计数、免疫表型和融合基因改变进行综合评价。ALL临床试验中发现，超过60个预后因素有统计学意义。除儿童肿瘤协作组（CCG）的报告外，大多数研究提示男性预后不良。用睾丸白血病或T-ALL也不能完全解释为何男孩的预后较女孩差。

1，年龄因素 70%～75%小于1岁的婴儿白血病有MLL（HRX）基因重排，尤其以t（4； 11），AF4-MLL融合基因者（约占其中的50％）预后不良。在青少年和成人ALL中，t（9；22）bcr-abl融合基因的发生率达25％～30％，儿童约占4％-5％。t（4；11）等MLL基因重排异常约5％～9％，这些基因型预后差。相反，高二倍体染色体（多于50条／细胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2 融合基因通常发生在1～9岁的儿童，预后较好。这两种类型的ALL中大多数患者外周血白细胞计数低。t（12；21）是预后好的标记。编码还原叶酸载体的基因（reduced folate carrier，RFC）在21 号染色体上，与叶酸代谢有关。在高二倍体ALL中，21号染色体增加是最常见的异常。B系ALL患者的原始细胞中由于有多于2个拷贝的21号染色体，所以可以聚集更多的长链聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTX polyglutamates，MTXPGs）。有MLL基因重排的患儿也有预后较好者，如有t（11；19）和MLL-ENL融合基因的T-ALL。2～9岁的t（4； 11）ALL比＜1岁者预后明显要好。＜2岁、＞9岁、白细胞＞25x10⁹／L、有t（9；22）bcr-abl 融合基因的ALL，由于预后差，故在缓解后宜行造血干细胞移植，但年龄在2～9岁、诊断时白细胞计数＜25x10⁹／L、泼尼松试验良好反应（PGR）的t（9；22）bcr-abl的ALL患儿预后比 前者要好。

2．细胞遗传学异常 在儿童ALL中细胞遗传学异常是一个重要的预后因素，有t（4；11）（q21；q23)MLL-AF4、t(9;22)(q34;q11)bcr-abl 预后差，t（12；21）（p12-13；q22），ETV6-CBFA2、 多二倍体（染色体＞50条）者预后较好。一般来说，无染色体畸变者比有染色体畸变者预后要好。

3．诊断时白细胞计数 诊断时白细胞计数也是一个重要的预后因素，诊断时外周血白细胞＞100x10⁹／L，是一个预后不良的因素。

4．早期治疗反应 在年龄、WBC、性别和染色体核型等预后因素中，由于预测价值有限，提示需要更好的预后分类。Pinkel称ALL真正唯一的预后因素是治疗。如果“极端”地说，这种观点应该是有理的，如果不接受治疗，ALL是致命的；如对每位患者给予正确的治疗，假设可以进入好的营养和治疗状态以及有好的依从性，那么ALL就不一定是致命的。不幸的是，目前还没有对每位患者给予合理和正确的治疗。尽管有不良预后标记，如t（9；22）bcr-abl融合基因、t（4；11）等MLL基因重排的患儿，外周血白细胞计数较低并且早期泼尼松试验治疗PGR的患儿，通过强烈的化疗，有可能治愈，其预后不很坏。诱导缓解治疗中早期外周血幼稚细胞和骨髓反应观察是十分重要的，有助于指导治疗，即便患者起病时年龄在1-9岁、低白细胞、超过50条高二倍体染色且有ETV6-CBFA2的早期前B-ALL，如泼尼松试验早期治疗反应差（PPR），仍应从新划分为高危ALL进行治疗。早期治疗反应不良的评判系统见表1.

（二）危险程度分型

上海交通大学附属新华医院上海儿童医学中心参考美国St Jude 儿童研究医院（表2）和BFM-ALL-95的ALL分级系统，制定了ALL-XH- 99方案的临床分型。

表2 St Jude 儿童研究医院ALL 疾病危险度分级系统

ALL-BFM 95方案在以往研究基础上，提供了一种新的更为准确的危险程度分组体系，与以前体系（主要依据危险因素和早期泼尼松反应）比较,更为准确地对标危组(SRG)利中危组(MRG) 进行分组。SRG患儿必须满足以下条件： ①早期泼尼松反应佳（PGR）； ②第33天骨髓完全缓解；③无t (9; 22)易位或bcrlabl基因重组; ④无t (4; 11）易位或MLL/AF4基因重排； ⑤ WBC ＜20×10⁹L及年龄≥1岁＜6岁； ⑥非T-ALL。中危组除满足前4个条件外还应包括以下条件之一： ①WBC＜20×10⁹L； ②年龄＜1岁； ③年龄≥6岁。高危患儿只需符合下列条件之一： ①早期泼尼松反应差（PPR）； ②第33天骨髓不完全缓解； ③ t （9；22）易位或bcrlabl基因重组；④ t（4；11）易位或MLL/AF4基因重排。

新华医院/上海儿童医学中心ALL-XH-99危险程度分型（ALL-XH-99方案的ALL临床危险度分型）：

1．危险因素

（1）诊断时外周血白细胞计数＞ 50× 10⁹L，＜100 × 10⁹/L。

（2） DNA指数＜1.16或＞1.60。

（3）染色体核型异常为t (1; 19), t (8; 14)等或染色体为低二倍体＜45。

（4） T-ALL.

（5）诊断或诱导治疗中并发中枢神经系统白血病（CNSL）和（或）睾丸白血病（TL）者。

（6）诊断时外周血白细胞计数＞ 100 ×10⁹L

（7）染色体核型异常为t（9： 22）， t（4； 111）者。

（8）发病年龄＜1岁、＞12岁。

（9）治疗早期效应不佳。

1）泼尼松60mg/m²治疗7天白血病细胞＞1× 10⁹/L

2）诱导治疗第19天骨髓象原淋+幼淋＞5%者

3）诱导治疗第35天未获完全缓解（NR）者

（10）由MDS转化的ALL。

2.危险度分型

（1）低危型（LR-ALL）：不存在上述危险因素中的任何1项者。

（2）中危型（MR-ALL）：存在危险因素第1~5项中的1项或多项者。

（3）高危型（HR-ALL） ：存在危险因素第6～10项中任何1项者。

三、治疗原则和策略

（一）治疗原则

迄今白血病的治疗仍以化学治疗（化疗）为主要手段。化疗的主要原则是，按型选方案，强调早期连续适度化疗和分阶段坚持长期规则化疗。分阶段化疗包括诱导缓解治疗、缓解后治疗和髓外白血病防治。化疗过程中应周密进行对症治疗和并发症的防治，包括出血和DIC的防治积极防治感染； 白细胞淤滞和肿瘤溶解综合征的防治。使用G-CSF可以缩短骨髓抑制时间，但是不能改善白血病患儿的长期无病生存（disease-free survivor， DFS）率。目前的ALL缓解概念不仅仅是形态学上的缓解，应该争取达到免疫学和分子学缓解。

（二）治疗策略

儿童ALL治疗策略的进展：

治疗策略的不断改进是儿童ALL疗效进展的重要原因，在BFM 90方案中， 9年预期EFS可达78%。最近St Jude儿童研究医院报道ALLS年EFS达到81%，并对其原因进行了总结，见表3。

表3 St Jude 儿童研究医院各阶段疗效总结与治疗策略

（三）儿童急性淋巴细胞白血病长期无病生存的几个关键措施

1．根据上述不同危险程度给予相应的不同强度的治疗。

2．早期连续适度化疗是首要关键，包括按不同危险程度给予不同强度的诱导缓解治疗、巩固治疗、庇护所（髓外白血病）防治和早期强化治疗。

3．长期规则的维持治疗和定期的强化治疗。

4．积极长期的髓外白血病防治。

5．积极的支持治疗和防治感染，减少治疗相 关死亡。

四、治疗进展

通过目前的联合化疗和支持治疗，95％以上 的儿童ALL可以获得CR，对危险程度较高的ALL，力争通过早期强烈化疗尽快减少白血病细胞负荷、减少肿瘤细胞耐药机会。在诱导缓解中使用4种或更多的药物可以改善预后。地塞米松比泼尼松容易进入血脑屏障，在脑脊液中的半衰期更长，故在诱导缓解、强化和维持治疗中使用地塞米松可以起到更好的防治CNSL的作用。以往认为成熟B-ALL的预后欠佳，但通过间断使用大剂量环磷酰胺＋大剂量MTX（3～5g／㎡）＋阿糖胞苷，预后大大改善，治疗时间只需2～8个月。有些研究组建议在此基础上加用异环磷酰胺和（或）VM-26，可以进一步提高治疗效果，法国一个研究组治疗102名患儿，治愈率达到85％，如能完成以上方案，无须对成熟B-ALL进行长期维持治疗。

（一）治疗进展历程

36年前Aur等对35例儿童ALL完成Total Study V治疗方案，20年以上长期无病生存（LTDFS）率达50％。近20多年多个治疗中心报道，经积极治疗，儿童ALL的缓解率可达95％以上，＞5年的无事故生存（EFS）率可达75％～90％。新华医院1978～1988年收治的139例儿童ALL，缓解率达97.1％。缓解的135例中105例经系统正规治疗者，5年以上持续完全缓解（CCR）率58.6％，5年以上生存率达71.9％。北京儿童医院收治的215例ALL5年持续完全缓解率和5年生存率也分别达50.6％和69％。新华医院在1988～1991年，采用XH-88方案，进一步加强早期连续强烈化疗，57例ALL的缓解率是96.5％，5年CCR率是81.3％，1997～2003年实施ALL-XH-99方案，158例患儿5年EFS达72.4％±7.8％。可见现代治疗儿童ALL的目的不再是获得缓解及延长生命，而是争取治愈。目前，经积极治疗至少一半以上的儿童ALL可以获得治愈。要达此理想目标，必须根据儿童ALL的不同危险程度，采用相应强度的化疗，并遵循早期、连续、适度化疗，“前紧后松”的策略和长期治疗。

（二）治疗步骤

1．诱导缓解治疗 20世纪60年代，国外多用VP方案，完全缓解率可达80％～85％，但长期持续完全缓解（CCR）率较低，故70年代对VP作为诱导治疗产生疑虑，80年代大多摒弃（Rivera，1986年）。近20年来我国大多数基层医院仍单纯采用VP方案作诱导治疗，在很大程度上影响了远期疗效，极少有患者长期存活，应引起基层县市级医院重视并予以纠正。

儿童ALL 诱导缓解治疗的标准方案采用VDLP：长春新碱（vincristine，VCR，V）；柔红霉素（daunorubine，DNR，D）；门冬酰氨酶（asparaginase，ASP，L）和泼尼松（prednisone，PED，P）（剂量和用法见后述）。用VDLP可获95％以上的完全缓解（CR）率，其中DNR和ASP不仅能提高CR率，而且是获得长期无事生存（EFS）关键的2个药物。新华医院的新华ALL-XH-88方案（表4）用VDLP对标危和高危ALL作诱导缓解治疗，CR率96.5％；ALL-XH-99方案CR 率96.8％。

现在大多数治疗中心诱导缓解治疗，SR-ALL多采用VDLP方案，HR-ALL有用VDLP±环磷 酰胺［CTX（C）］方案，完全缓解率都在95％以上。北京儿童医院用CODP（环磷酰胺＋柔红霉素＋泼尼松＋长春新碱）方案作诱导缓解治疗，88例患儿完全缓解率达98％。大多数用法是VCR 1.5mg/m²每周1次，共4次；泼尼松每日60mg/m²共28日；ASP 6000～10000U/m²隔日1次，共8～10次；DNR 20～40mg/m²每日1次，共3日（第1～3日）；CTX 600～1000mg/m²第1日。

新华医院和北京儿童医院均获得高完全缓解率和高长期无病生存率，正是采纳了上述现代治疗的观点。集国内外20多年来的临床经验，DNR和ASP是提高完全缓解率和长期无病生存率的两个关键性药物。上述治疗方案的治疗过程中，绝大多数患儿在治疗的第10～20日骨髓象呈明显抑制，原淋＋幼淋0～＜5％，表明极大程度地杀伤了白血病细胞，从而能达到高质量的完全缓解，有效防止继发性耐药发生所导致的早期复发。由于危险程度不同，其CR率和长期无病生存率不同，因此，应该采用不同强烈程度的化疗。对HR-ALL采用更强烈的早期连续强烈化疗、维持治疗以及定期强化治疗可明显提高完全缓解率和长期无病生存率，力争缩小HR-ALL与SR-ALL远期疗效的差异。

2．缓解后治疗

缓解后治疗包括巩固治疗、庇护所（髓外白血病）防治、早期强化治疗、长期规则的维持治疗和定期的强化治疗。一般总的治疗时间是，女孩2.5年，男孩3年。

（1）巩固治疗：强烈的巩固治疗是在缓解状态下，最大限度地杀灭微量残留病（MRD）细胞的有力措施，可有效防止早期复发，并在尽可能少的MRD状况下进入维持治疗。BFM （1983年）、Gaynou （1988年）， Hass （1983年），CCSG （1986年）等采用环磷酰胺+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤的CAT方案，新华医院ALL-XH-88方案中也用CAT（M）作巩固治疗， CTX 600mg/m²第1日， Ara-C每日100mg/m²共7日或第1-5日、第8-12日；6-TG (或疏嘌呤6-MP)每日75mg/m²,与Ara-C 同步应用。有的治疗中心用中、大剂量甲氨蝶呤(HDMTX +CF)既作全身巩固治疗,又作庇护所治疗，如POG组用1g/m²， ALGB组、Hass用500mg/m²， St Jude医院用2g/m²， St Louis医院St Jude儿童研究医院的Total XII B、上海儿童医学中心的ALL-XH-99对SR-ALL用3g/m²，HR-ALL用5g/m²巩固治疗和庇护所治疗。

（2）庇护所治疗：由于大多数化疗药物不能进入中枢神经系统、睾丸和眼球等庇护所，若不作积极的庇护所治疗，在化疗的3年期间CNSL发生率可高达30%～50%，而在男孩中睾丸白血病(testis leukemia, TL)发生率5%~20%。由CNSL和TL导致骨髓复发治疗失败。因此，强烈的庇护所治疗是ALL获长期无病生存的关键之一。

在诱导治疗期间每周鞘内注射1次，共4次，用MTX、Ara-C和地塞米松（DX），即称为“三联”鞘内注射。巩固治疗后的强烈庇护所治疗，首选HDMTX＋CF方案。新华医院在1983年对HDMTX做了剂量为1g/m²的药代动力学研究，测定治疗过程中血清和脑脊液中MTX浓度的动态变化，其最高血清浓度可达3.7×10^-5mol／L，24小时后仍可达（2.8～7.2）×10^-6mol／L，66小时还有1.1×10^-7mol／L，这样在用药的24小时内可穿透身体各组织，消灭MRD。脑脊液中的MTX浓度，在静脉推注总量1／3后5分钟，鞘内注射前，脑脊液中的MTX浓度已达3×10^-6mol／L，鞘内注射MTX后最高浓度可达6.7×10^-4mol／L，24小时后仍达（0.58～2.6）×10^-6mol／L（中位数0.7×10^-6mol／L），这个浓度在24小时内MTX可穿透中枢神经系统中各部位，有效杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。1986年起又做了剂量为3g/m²的HDMTX药代动力学试验。血清中最高的MTX浓度是5×10^-5mol／L，72小时是（2～3）×10^-6mol/L，而脑脊液中的浓度至少在12小时内达2×10^-6mol／L，24小时后仍有2×10^-7mol/L，MTX3g/m²剂量时 比1g/m²更有效地杀灭全身组织和中枢神经系统中的MRD，对男孩ALL是最有效的防止TL复发的措施。MTX总量1～2g/m²的用法是，1/3量（极量为500mg）静脉推注，其余量静脉滴注，持续24小时，在静脉滴注0.5～2小时间鞘内注射MTX 12.5mg/m²、DX 5mg和Ara-C 1mg/kg， 在用药开始后的第37小时肌注亚叶酸钙（CF）15mg/m²,

每6小时1次，共6～8次。为了减少HDMTX＋CF治疗的毒性，必须做到：①肝肾功能必须正常；

②用药之日起每日输入液体3000ml/m²，共4日（水化）；

③碱化尿液（尿pH须≥7），用药前、后3日口服碳酸氢钠1.5～3g／d，用药时先静脉滴注5％碳酸氢钠5ml／kg，每日1次，共4日；④按时按量用亚叶酸钙（CF）解救。高白细胞的T-ALL须在持续完全缓解后6～12个月间（已完成4个疗程HDMTX＋CF后）作头颅照射，剂量是12Gy。在20世纪80年代SR-ALL多作头颅照射，剂量是18Gy。在90年代发现放疗明显影响生存质量（主要是生长发育和智力发育）。因此，在90年代中期，对SR-ALL不作放疗，甚至HR-ALL也尽可能不作放疗，而用每3个月1次HDMTX＋CF全身化疗以及加强鞘内化疗来取代。放疗期间鞘注“三联”3次。绝对不能在头颅照射后再用HDMTX＋CF治疗，否则将引起严重的脑白质变性。凡有不能使用HDMTX指征者（如肝功能损害等），或已有过CNSL者，则在巩固治疗后作头颅照射，剂量同上。不同的治疗方法，CNSL 发生率不同。

近年来MTX的研究表明，在相同胞外MTX浓度下，不同特征的ALL细胞形成的MTX长链聚谷氨酸盐（MTXPG）及其聚集量不同，在预后较好的高二倍体ALL患儿比非高二倍体者要高，T-ALL细胞要达到MTXPG95％饱和所需的胞外浓度为48umol／L，而B-ALL细胞约为34μmol／L。 因此有必要按型、按危险度使用不同剂量的HDMTX治疗儿童ALL。其意义是加强对中、高危患儿的髓外白血病治疗以及巩固治疗。近8～9年来，新华医院／上海儿童医学中心的研究表明，对低危ALL患儿HDMTX剂量应为3g／㎡，中、高危为5g／㎡。HDMTX维持24小时比维持12小时起到更好的巩固治疗及髓外白血病防治作用。颅脑放疗是BFM协作组对高危儿童进行CNSL预防治疗并获良好疗效的有效措施，考虑放疗对长期生存质量的影响，St Jude儿童研究医院则对儿童ALL颅脑放疗进行了严格限制。新华医院用HDMTX3g／㎡、1g／㎡和头颅照射＋鞘注，CNSL发生率分别是7.4％（1／27）、12.7％（10／79）和9.7％（3／31），HDMTX后追加头颅照射者则降低到4.2％（2／48）。用5g／㎡的HDMTX＋CF以及加 强鞘内化疗以来的8～9年中CNSL发生率＜2％。而所有用HDMTX5g／㎡者无1例发生TL。在维持治疗期间每3个月鞘注“三联”1次，直至终止治疗，St Jude 儿童研究医院认为CNSL预防的主要作用还是早期强烈的鞘内化疗，其在18个月内根据危险程度（低、中和高危）鞘注“三联”分别是18、20和22次。

（3）早期强化治疗：为了使MRD减少到尽可能少的程度，有些治疗中心采用早期强化（再诱导）治疗，多用VDLP或替尼泊苷（VM-26）＋Ara-C方案。新华医院ALL-XH-88方案在庇护所治疗后紧接VDLP和VM-26＋Ara-C作早期强化治疗。经上述早期连续强烈化疗，在5个月左右时间中，使用9～10种药物，4个不同的方案相继积极治疗（见表4），可有效避免继发性耐药的发生。根据儿童ALL长期无病生存与“治疗积分”的关系来计算，已完成达到长期无病生存所需总积分的70％左右，有效地保障了长期无病生存。近5年来我们治疗的患儿中，凡完成上述早期连续强烈化疗者，较少有早期复发，与国外治疗中心疗效相似。

（4）规则的维持治疗和定期强化治疗：国内外大多数治疗中心多采用每周MTX20～30mg／㎡＋6-MP 75mg／kg每日晚间顿服，共3周，VP1周。ALL-XH-88方案对HR-ALL，在每疗年的 第3、9个月用COAP作“小强化”，第6个月用VDLP，第12个月用VM-26＋Ara-C作“大强化” 治疗；SR-ALL则每年用VLDP或VM-26＋Ara-C 强化1次。HR-ALL总治疗时间3.5年，SR-ALL 是3年。1987年前新华医院收治并坚持5年治疗的一组110例患儿，持续完全缓解5年后已按医嘱终止治疗者81例（74％），至今只有8例复发。St Jude 医院的Total Study XI方案采用VP-16＋ CTX（1次／周），MTX＋6-MP，共7日，VM-26 ＋Ara-C（1次／周），VCR（1次）＋Pred（7日）， 每6周序贯一个轮回，总疗程120周作为整个维持强化治疗。

由于以往SR-ALL的治疗有很高的长期生存率并积累了一定的经验，因此在治疗上更多地考虑生存质量、避免远期毒性及继发性肿瘤，并节省治疗开支。近3-4年，国际上一些治疗协作组降低了SR-ALL的化疗强度。近来，国内的治疗中心正在对SR-ALL的治疗强度作一定调整，根据这个原则，新华医院/上海儿童医学中心在1998年1月～2005年4月实施了ALL-XH-99方案。

五、急性淋巴细胞白血病

（一）治疗原则

按不同危险度分型选方案，采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗（为了使ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效，提高长期存活几率及存活质量，建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院，以获得及时、系统的规范诊治，不做无序的化疗）。

(二）高危ALL (HR-ALL)

1. 诱导缓解治疗

（1） VDLP方案4周：长春新碱（VCR） 1.5mg/m² （每次最大量不大于2mg/ m²）静脉注射，于第8, 15, 22,29天;柔红霉素(DNR) 30mg/ m², 用5%葡萄糖液100ml后稀释快速静脉滴注（30分钟），于第8-10天，共3次；门冬酰氨酶（ASP）6000～10000 U/m“静脉滴注或肌注，于第11、13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27,29天共10次; 泼尼松第1-7天为泼尼松试验， 60 mg/（m. d），分次口服，第8～28天为40mg/（m2. d）， 分次口服，第29天起每2天减半， 1周内减停。

说明： ①对于高白细胞血症（WBC＞100×10⁹ )者, DNR推迟到白细胞＜50 × 10⁹ /L时开 始连用3天。②于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片，可能出现3种不同的结果： a.MI状态：骨髓明显抑制，原淋+幼淋＜5%； 2）； b.M2状态：骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋5%～25%； c.M3状态：骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋＞ 25%， MI者提示疗效和预后良好； M2者提示疗效较差，即改用CAM方案，用法见下述； M3或不缓解者提示无效，属难治性白血病，必须及时改换更为强烈的化疗方案，如DAEL方案等。

(2) DAEL方案:地塞米松(Dex) 20mg/ (m‘- d)分次口服或静注, 1-6天; Ara-C 2g/m² q12h x 5次，静滴3小时1-3天； VP-16 100mg/m²q12h x 4次，静滴3小时， 3～5天； L-ASP 25000U/m，静滴4小时， 6天。

（3）高白细胞血症（外周血白细胞＞ 100 ×10⁹ L)的治疗:用戊羟脲20~30mg/(kg^.d) 口服，至白细胞＜50 × 10⁹ L开始化疗。对有肺部低氧和（或）脑部症状者，有条件的单位应作血浆置换去除高白细胞，预防细胞溶解综合征，并服用别票醇200～300mg/（m² . d），预防高尿酸血症，同时充分水化和碱化尿液。

2，巩固治疗 在诱导缓解治疗达CR时，尽早在诱导缓解治疗36±7天开始用CAM方案。环磷酰胺（CTX） 1 000mg/m²入0.9%氯化钠100ml中快速静滴，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）1g/m²， q12h x 6次，第2～4天，或2g/m², q12h x 4次，第2~3天，静脉滴注； 6-硫基嘌呤(6-MP) 50mg/ (m^{2 .}d)，晚间1次口服，第 1～7天。

3，髓外白血病预防性治疗

（1）三联鞘注（IT） ：于诱导治疗的第3天起仅用甲氨蝶呤（第MTX）+Dex，此后第8、15、22、29天用三联（剂量见表5），诱导期间共5次，早期强化治疗末用1次。大剂量甲氨蝶呤（HDMTX） +亚叶酸钙（CF）后三联鞘注每8周1次，共22次。初次鞘注时应避免损伤。

表5 不同年龄三联鞘注药物剂量

（2） HDMTX+CF：于巩固治疗休息1～3周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞（ANC） ＞1.5 × 10⁹L, WBC≥3 ×10⁹L,肝、肾功能无异 常时尽早开始，每10天1疗程，共3个疗程。每疗程MTX 5.0g/m， 1/6量（不超过500 mg/次）作为突击量在30分钟内快速静脉滴入，余量于24小时内均匀滴人。突击量MTX滴入后0.5~2小时内，行三联IT 1次。开始滴注MTX 36小时后用CF解救，剂量为15 mg/m²，每6小时1次，首剂静脉注射，以后q6h，口服或肌注，共6~8次。有条件者检测血浆MTX浓度（＜0.1umol/为无毒性浓度，不需CF解救），以调整CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后3天口服碳酸氢钠1.0g，每日3次，并在治疗当天给予5%碳酸氢钠5 ml/kg静滴，保持尿pH≥7。用HDMTX当天及后3天需水化治疗[4 000 ml/（m ^. d）。在用HDMTX同时，每晚顿服6MP 50 mg/m²，共7天， HDMTX+CF连续3疗程后每12周重复1疗程，共6疗程。对没有条件监测血浆MTX浓度的医院建议用3.0g/m²的HDMTX +CF。但应创造条件监测血浆MTX浓度，尽量争取做5.0g/m²的HDMTX + CF,以提高高危ALL的远期疗效。

（3）颅脑放疗：原则上适用于4岁以上患儿。凡诊断时WBC计数≥100 ×10⁹L的T-ALL，诊断时有CNSL，在完成HDMTX+CF 4个疗程后，于CR5～6个月后进行；以及因种种原因不宜作HDMTX治疗者。总剂量12Gy，分15次于3周内完成，同时每周1T1次。放疗第3周用VD方案，VCR 1.5mg/m²静注1次; DXM 8mg/(m^{2 .}d),第 1-7天，口服。

4. 早期强化治疗

（1） VDLD方案: VCR、 DNR均于第1、8天，剂量和用法同诱导治疗方案； ASP 6000～10 000U/m2，第1、3、 5， 7、9，11， 13和15天，共8次； DXM 6mg/（m².d），第1～14天。第3周减停。休疗1~2周（待血象恢复，肝、肾功能无异常）后用依托泊音（VP-16） +Ara-C3次（剂量与用法见下述）。

(2) VP-16或替尼泊音(VM-26) +Ara-C, VP-16 (或VM-26) 200mg/m²，静脉滴注3小时, Ara-C 300mg/m²，第1， 4， 8天，静脉滴注2小时（每次均是VP-16在先， Ara-C在后）。

5，维持及加强治疗

(1)维持治疗: 6-MP+MTX: 6-MP 75mg/ （m2.d），夜间睡前顿服，第1～21天； MTX 20mg/m2，肌注，每周1次，连用3周。继以VD（VCR+DXM） 1周，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末WBC计数保持3×10⁹L左右， ANC1.0 ～1.5 ×10⁹L，根据WBC、ANC计数和肝功能，调整6-MP和MTX剂量。

（2）加强治疗：COAD：自维持治疗起，每年第3、9个月各用1疗程。CTX为600mg／㎡，1天；VCR1.5mg／㎡，1天；Ara-C 100mg／㎡分 2次，q12h，皮下或肌注，第1～5天；DXM6mg／（㎡·d），第1～7天。

（3）加强强化治疗：维持治疗期每年第6个月用VDLD（用法同早期强化治疗）。每年第12个月用VP-16（或VM-26）＋Ara-C 1疗程［（用法同早期强化（2）］。

（4）在连续3个疗程HDMTX＋CF后3个月重复进行HDMTX＋CF治疗，每3个月1疗程，共3个疗程。此后，每8周三联鞘注1次，共22次。作颅脑放疗者，不能再作HDMTX＋CF治疗，只能采用三联鞘注每8周1次。

6．总疗程 女孩2.5年，男孩3年。

7．有t（9；22）／bcr-abl融合基因；t（4；11）／ MLL-AF4融合基因者，完全缓解后在有条件的情况下做异基因造血干细胞移植。

（三）中危ALL（MR-ALL）化疗

1．诱导缓解治疗 同HR-ALL的VDLP方案，但ASP减为8次。

2．巩固治疗方案 CAM：CTX 1000mg／㎡， 快速静滴，第1天；Ara-C 1g／㎡，q12h，静滴，共6次，第1～3天；6-MP 50mg／（㎡·d），晚间顿服，第1～7天。

3．髓外白血病预防 三联鞘注及HDMTX-CF疗法同HR-ALL，HDMTX＋CF每3月1疗程，共 2个疗程，完成HDMTX＋CF治疗后三联鞘注每8周1次，共20次。

4．早期强化治疗

（1）除ASP减为6次外，其余同HR-ALL。（2）DVL＋HDAra-C（共8天为1个疗程）：DXM8mg／（㎡·d）分3次口服，1～8天； VCR 1.5mg／㎡（最大量2.0mg／次），静注，第1、8天；ASP 6000～10000U／㎡，静滴3～4小时，第4、5天；Ara-C1g／㎡，q12h，第1～3天 （共6次），静滴3小时。

5．维持治疗及加强治疗

（1）维持治疗：6-MP＋MTX及VD序贯维持用药（用法及剂量同HR-ALL）。

（2）强化治疗：维持治疗期间每年强化1次，第1、3年末选用VDLD，第2年末选用DVL +HDAra-C。

（3） HDMTX-CF： 同HR-ALL，但比HR-ALL减少1个疗程HDMTX，共用5疗程。

6．总疗程时间 女孩2年半，男孩3年。

（四）低危ALL （LR-ALL）

1．诱导缓解治疗 同HR-ALL的VDLP方案，但DNR减为2次，第8、9天； L-ASP从第10天起，并减为6次。

2．巩固治疗 CAM： CTX剂量1000 mg/m²，快速静滴， 1天； Ara-C 75mg/（m².d）分2次，q12h，肌注，第1-4天，第8-11天； 6-MP 50mg/（m2 .d），晚间顿服，第1～14天。

3．髓外白血病预防三联鞘注诱导治疗期间4次，HDMTX-CF疗法，剂量3g/m² （与HR-ALL相比)，总程减2次，共为4次， HDMTX+CF 后三联鞘注每8周1次，共18次。

4．早期强化治疗

（1） VDLD： VCR， DNR第1、8天，剂量同前； ASP 6000 ～ 10000U/m²，第1、3、 5、7、9、11天共6次； DXM 6mg/（m^{2 .}d），第1～14天，第3周减停。

(2) DVL+HDAraC (共8天为1个疗程): DXM 8mg/（m^{2 .}d），分3次口服，第1～8天；VCR 1.5mg/m² （最大量2.0mg/次），静推，第18天； ASP 10 000U/m²，静滴3～4小时，第45天； AraC 1g/m²， q12h，第1～3天（共6次），静滴3小时。

5．维持及加强治疗

（1）维持治疗：6-MP＋MTX：6-MP 75mg/（㎡·d），夜间睡前顿服，第1～21天；MTX20mg／㎡，肌注，每周1次，连用3周。接着VD，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP＋MTX用药3周末保持WBC计数3×10／L左 右，ANC 1.0～1.5×10／L，根据WBC、ANC计 数和肝功能，调整6-MP和MTX剂量。

（2）加强强化治疗：CCR12个月时用VDLD（用法同早期强化），或COAD强化治疗1次。

6．总疗程 女孩2.0年，男孩2.5年。

（五）成熟B-ALL

按IV期B-NHL方案治疗。

（六）初诊时CNSL的治疗

在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次，一般在鞘注化疗2～3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后，第6个月），作颅脑放疗18Gy，作完放疗后不能再作HDMTX＋CF治疗，但三联鞘注必须每8周1次，直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗，但在完成三联鞘注第5次后，必须用VDLD和VM-26＋Ara-C各1个疗程作全身强化治疗，以免由CNSL引发骨髓复发，并继续完成总共8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。