“CAR-T之父”Carl June发现新靶点，有望提高CAR-T治疗实体瘤的疗效

目前，CAR-T细胞疗法已经在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成功，但在实体瘤中的疗效有限，其中一部分原因是CAR-T细胞在实体瘤微环境中会发生耗竭。

近日，宾夕法尼亚大学医学院的Carl June团队发表在Cell上的一篇题为“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”的论文，揭示了CAR-T耗竭过程的关键分子机制，并指出了克服这一过程的具体策略。

为了研究间皮素重定向的CAR-T细胞在胰腺癌中的功能障碍，Carl June团队建立了一个强大的持续抗原暴露模型，该模型概括了T细胞耗竭的标志性特征，并在体外和CAR-T细胞患者中发现CAR失调与CD8 + T向NK样T细胞的转变有关。

▲ 持续抗原暴露模型（图片来源：Cell）

Carl June团队确定了定义CAR和TCR失调和转录因子的基因特征，包括SOX4和ID3作为CAR-T细胞衰竭的关键调控因子。Carl June团队的研究结果揭示了人类CAR-T细胞的可塑性，并证明基因下调ID3和SOX4的表达可以通过预防或延迟CAR-T细胞功能障碍来提高CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效。

▲ 敲除ID3和SOX4可改善CAR-T的效应功能（图片来源：Cell）

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学免疫疗法中心主任Regina Young博士表示：“这些发现令人振奋，不仅因为它们从本质上验证了我们基于细胞模型在探索CAR-T细胞生物学和持续改进这种免疫疗法方面的功效，还因为它们具有潜在的临床意义，能使患者受益。”

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学教授Carl June博士表示：“这项发现使我们离下一代对抗实体瘤的CAR-T细胞疗法更近了一步。”

克服CAR-T耗竭的其它策略

? 发表在Science Translational Medicine上的一篇题为“Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity”的论文，研究了DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）的缺失对人CAR-T细胞效应功能和存活的影响。研究结果表明，人类CAR-T细胞衰竭与调控T细胞多能性的基因的DNA甲基化有关，敲除DNMT3A可促进CAR-T细胞的增殖。

小结

与血液肿瘤相比，实体瘤上缺乏选择性和高表达的表面抗原，抗原异质性，免疫抑制性微环境，以及实体瘤厚实的物理屏障等因素，都限制了CAR-T治疗实体瘤的有效性和安全性。突破CAR-T疗法在实体瘤治疗中的局限可以说是目前该领域面临的最紧迫的挑战之一，希望该难题早日被攻克，造福更多癌症患者。