神经纤维瘤病I型基因型与临床表型关系

NF1基因是人类较大的一个基因，存在数千种突变。大多数患者的NF1突变仅属于其中的一种。NF1基因检测可帮助确诊神经纤维瘤病。虽然直到现在，NF1的基因变异（基因型）还不能完全预测一个人可能出现的症状（表型），但开展新的科学研究可能会逐渐发现基因型与临床表型关系。

NF1基因有几千种突变情况，因此每个患者的基因突变可能都比较罕见。在NF1基因小突变（＜20个碱基对）的患者中，很少发现明显的基因型-表型相关性。目前发现约有10%的NF1患者存在和临床表型相关的基因型。

研究发现某些可以帮助预测表型的NF1基因型如下：

1. 在大多数病例中，c.2970-2972 delAAT（p.M992del）突变与非常轻微的表型相关^{{1}}，这一些患者通常没有体表可见的丛状或症状性视神经通路胶质瘤。

2. 密码子844至848的错义突变与严重表型，比如丛状神经纤维瘤、脊髓神经纤维瘤、视神经胶质瘤、骨骼发育不良和恶性肿瘤易感性有关^{{2}}。

3. p.Met1149、p.Arg1276或p.Lys1423错义突变的人群中25%具有努南综合征样表型^{{3}}。此外，p.Arg1276或p.Lys1423错义突变与先天性心脏缺陷风险增加也有关；p.Arg1276变异更可能发生症状性脊髓神经纤维瘤。p.Met1149与牛奶咖啡斑相关，但与其他肿瘤无关。

4. 一些错义或剪接变异与“脊髓NF1”有关，通常没有咖啡斑，很少出现神经纤维瘤，认知能力正常，但可能存在大量的内部肿瘤累及脊神经根和深部周围神经^{{4}}。

5. NF1基因微缺失（指NF1基因的大部分缺失）通常有更严重的临床表型。大约1%到5%的NF1患者存在大范围缺失，包括1.4到1.5 Mb的DNA，并包括整个NF1基因^{{5}}。这些人有较高的智力残疾、发育迟缓、面部特征畸形和结缔组织异常的发生率，可能早期出现皮肤神经纤维瘤及增加患恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）的风险。

虽然大多数NF1患者的临床病程仍不可预测，但很可能会发现其他相关性。随着越来越多的基因型-表型配对被报道，NF1基因检测变得越来越重要。基因检测不仅对于早期明确诊断有帮助，而且有利于对疾病的个性化管理，以帮助患者获得更好的结果。

[1]. Koczkowska M, Callens T, Gomes A, et al. Expanding the clinical phenotype of individuals with a 3-bp in-frame deletion of the NF1 gene (c.2970_2972del): an update of genotype-phenotype correlation. Genet Med 2019; 21:867.

[2] Koczkowska M, Chen Y, Callens T, et al. Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Genet 2018; 102:69.

[3] Koczkowska M, Callens T, Chen Y, et al. Clinical spectrum of individuals with pathogenic NF1 missense variants affecting p.Met1149, p.Arg1276, and p.Lys1423: genotype-phenotype study in neurofibromatosis type 1. Hum Mutat 2020; 41:299.

[4]. Ruggieri M, Polizzi A, Spalice A, et al. The natural history of spinal neurofibromatosis: a critical review of clinical and genetic features. Clin Genet. 2015;87(5):401–410

[5]. Pasmant E, Sabbagh A, Hanna N, et al. SPRED1 germline mutations caused a neurofibromatosis type 1 overlapping phenotype. J Med Genet 2009; 46:425.